從基因、染色體到臨床特征萍鄉市婦幼保健院

——歐陽寧示光學顯微鏡下所見的人細胞核照片

示電子顯微鏡下所見的人體淋巴細胞的細胞核照片——可見染色質絲染色質絲

示染色質絲的電子顯微鏡照片——由從串的核小體組成

示21號中期染色體的光學和電子顯微照片

核小體

一個染色單體為一條染色質絲示一個男性細胞的染色體組成及配對分析照片示由一個DNA雙螺旋分子經過多極螺旋化形成光學顯微鏡下一條中期染色體的過程（總計壓縮了1/8400）示細胞核、染色質絲、染色體之間的關系照片DNA

一條染色體是一條染色質絲；一條染色質絲由一個脫氧核糖核酸分子（DNA）組成示脫氧核糖核酸分子（DNA）的組成

示中期染色體由兩條姊妹染色單體即兩條染色質絲(兩條DNA分子)組成

一條染色質絲是一個DNA分子示染色質絲、DNA分子雙螺旋結構、DNA分子的核苷酸組成染色質絲DNA分子雙螺旋結構一條DNA單核苷酸鏈DNA由兩條互補的核苷酸鏈組成“遺傳物質突變”所致的疾病稱為“遺傳病”，“遺傳物質的突變”本質上是DNA分子在劑量或序列上的改變，是一個從分子水平到細胞水平的連續過程。“人類基因組計劃”的完成，為開創一種通用的、能一次性完成全部“染色體病”、“基因組病”、部分“單基因病”的診斷和產前診斷方法，提供了理論與技術基礎。染色體號單核苷酸數(Mb)基因數目染色體號單核苷酸數(Mb)基因數目染色體號單核苷酸數(Mb)基因數目1222.8(3.99倍)1988(0.11Mb,110kb)9117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.8(1倍)1337(0.04Mb,40kb)4187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876人類基因組計劃公布的“各號染色體大小及基因數目”

（1對核苷酸為1bp;1000bp=1kb;1000kb=1Mb;1000Mb=1Gb)總計：2.85Gb資料來源Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome

Nature,Vol431,21October2004∣/nature

(28億5千萬個單核苷酸)總計19531個基因“遺傳病”是DNA分子在劑量或序列上的改變所致的疾病，并嚴格按三大遺傳規律（分離律、自由組合律、連鎖、交換律）遺傳；百余年來基于所用研究技術和觀察方法上的局限性，而人為的將“遺傳病”分為了”基因病“、”基因組病“和”染色體病“。“基因病”——從分子水平的單個核苷酸改變到數個、數十個、數百個、數千、數萬個核苷酸改變所致的疾病（1bp→10kb個核苷酸）,國內外現行的經典的方法是對DNA分子進行測序；至2010年10月18日止，已確定的人類單基因病總數為10203種，已克隆致病基因有7951種。“基因組病”——從一個基因改變到數個、數十個、數百個基因的改變所致的疾病（10kb→5Mb個核苷酸)，又稱為微缺失、微重復綜合征，國內外綜合采用染色體FISH、Q-PCR、Array-CGH技術相結合進行檢測；至今已記錄有70余種。“染色體病”——染色體上一個次亞帶、亞帶、帶、一個區到一條染色體、一組染色體的改變所致的疾病（5Mb→240Mb個核苷酸），國內外普遍采用不同的方法對染色體進行顯帶，然后利用光學顯微鏡觀察、鑒定；至今已記錄的染色體綜合征有108種。示基因病檢測技術示染色體病檢測技術Chr12.17688908bp-17940493bp28724178bp-28889151bp28724178bp–17688908bp=11Mb重復全基因組拷貝數檢測示基因組病檢測技術示一對染色體的遺傳（一對染色體可以形成兩種類型的配子，四種類型的后代，即21×21=4）

如果第一個小孩為AC，那么生第二個小孩可能是AC、AD、BC、BD，因此一個人與親生父母、親兄弟姐妹之間的關系是1/2的關系，即具有同一條染色體的機率為1/2，這就是進行親子鑒定的理論基礎。從染色體、基因到蛋白質（1）

父親的Y染色體只傳給兒子，X染色體只傳給女兒；兒子X染色體是來自母親，這就是外孫兒像外公或舅舅一樣患同一種遺傳病的遺傳基礎。示X、Y染色體的遺傳分子遺傳學證明，“基因”是組成染色體的DNA分子的一個區段，DNA鏈上的核苷酸有一定的序列，這序列就攜帶了遺傳信息。在分裂型細胞中，DNA的鏈拆開，以每條單鏈為模板，按照核苷酸互補原則進行半保留復制；在代謝型細胞中，DNA的雙鏈拆開，以DNA雙鏈中的一條（基因鏈）為模板，按互補的原則轉錄為信使RNA（mRNA)，mRNA與DNA僅有一種核苷酸的差別(即脲嘧啶U代替了胸腺嘧啶T),成熟的mRNA由細胞核進入細胞質中，在核糖體上指導合成相應的多肽，即以mRNA分子的三個相鄰的核苷酸（又稱遺傳密碼子）決定一個氨基酸的方式翻譯為多肽，再加工成蛋白質或酶。

示分裂型細胞中染色體半保留復制示代謝型細胞中從基因到蛋白質的信息傳遞圖示各種氨基酸的mRNA的三聯體密碼子從染色體、基因到蛋白質（2）

臨床所見往往是智力低下、發育不良、五官不正、四肢畸形、心腎功能不全或各器官系統的異常所導致的病狀和體征，形成這些臨床特征的基礎，常常可追朔到細胞形態的異常、代謝的異常、蛋白質的異常、酶的異常等等，但其本質都是基因或染色體的異常，甚至包括某些傳染病在內，如瘧疾的易感性等，均可以在基因水平上找到答案。分子遺傳學證明，基因是組成染色體的DNA分子的一個區段，DNA鏈上的核苷酸有一定的序列，這序列就攜帶了遺傳信息。在分裂型細胞中，DNA的鏈拆開，以每條單鏈為模板，按照核苷酸互補原則進行半保留復制；在代謝型細胞中，DNA的雙鏈拆開，以DNA雙鏈中的一條（基因鏈）為模板，按互補的原則轉錄為信使RNA（mRNA)，mRNA與DNA僅有一種核苷酸的差別(即脲嘧啶U代替了胸腺嘧啶T),成熟的mRNA由細胞核進入細胞質中，在核糖體上指導合成相應的多肽，即以mRNA分子的三個相鄰的核苷酸（又稱遺傳密碼子）決定一個氨基酸的方式翻譯為多肽，再加工成蛋白質或酶。各種氨基酸的遺傳密碼子見表。一、基因突變的遺傳效應圖示各種氨基酸的mRNA的三聯體密碼子由此可知，人體內蛋白質或酶是在基因所攜帶的遺傳信息的控制下合成的．通俗地說，有什么樣的基因，就決定產生什么樣的蛋白質或酶，就導致出現什么樣的遺傳性狀。一旦ＤＮＡ發生了改變，即遺傳學上所說的基因突變，蛋白質或酶變隨之發生改變，遺傳性狀也就會跟著發生某種相應的變化，許多分子病和遺傳代謝病就是如此。例如，人類有一種較嚴重的遺傳疾病叫做鐮形細胞貧血癥，正常人的紅細胞好似一個雙凹的圓碟子，而這種病人的細胞在缺氧時像一把鐮刀。患者嚴重貧血，發育不良，容易感染各種疾病，一般都在成年之前死亡。本病主要分布在非洲，也散布于地中海區，由于雜合子對瘧疾有較大的抗性，故與瘧疾的地理分布相一致。Ｃ示患者脫氧ＨbS紅細胞的掃描電鏡圖（×6000)ABCA示正常紅細胞Ｂ示HbS患者紅細胞

早在40年代末，人們就知道這種疾病是一種發生在血紅蛋白分子上的遺傳病。血紅蛋白分子(HbA)是由4條多肽鏈組成：兩條

鏈，每條鏈含有141個氨基酸，決定該鏈的基因位于16號染色體；兩條

鏈，每條鏈含有146個氨基酸，決定該鏈的基因位于11號染色體上。圖示血紅蛋白分子結構圖示血紅蛋白鏈（含141個氨基酸，決定該鏈的基因位于16號染色體上）

圖示血紅蛋白鏈（含146個氨基酸，決定該鏈的基因位于11號染色體上）纈（6）

鐮形細胞的血紅蛋白（HbS）和正常人的血紅蛋白在組成上有什么不同呢？原來正常人的

鏈從氨基開始的一端數起，第6位上的氨基酸是帶有負電荷和極性側鏈的親水性的谷氨酸，而鐮細胞貧血癥患者在這個位置上的氨基酸變成了不帶電荷且具有非極性側鏈的疏水性的纈氨酸，也就是說，在血紅蛋白分子的4條多肽鏈的574個氨基酸中，只有2個氨基酸的差別，即2個疏水的纈氨酸替代了2個親水的谷氨酸。

為什么會出現這2個氨基酸的替代呢？原來是位于11號染色體上的決定

鏈mRNA形成的DNA分子（基因鏈）發生了一個由核苷酸T被A替換的突變，即CTT變成了CAT。基因的突變導致mRNA中這個有關的遺傳密碼子中的第2個核苷酸由A變成了U，即GAA變成了GUA，從而使血紅蛋白的

鏈氨基端第6位上的谷氨酸變成纈氨酸（見下表）。

由于被2個纈氨酸替代了谷氨酸的這種異常血紅蛋白，在稀氧狀態下，比正常血紅蛋白的溶解度低5倍，于是在氧分壓低的毛細管區，HbS的溶解大大降低而形成管狀結構和凝膠化，導致紅細胞變形成鐮刀狀，即“鐮變”。鐮變是可逆的，氧張力增加時，紅細胞能夠恢復。但如果鐮變時間延長，細胞膜便遭受到不可逆的損害，這種鐮形細胞就被網狀內皮細胞從循環系統中清除掉，造成嚴重的貧血、虛弱和疲乏無力。由于異常的紅細胞變得很僵硬，不能通過微循環，又加上凝膠化的結構使血液粘滯性增加，致使微循環阻塞，局部組織缺血、缺氧甚至壞死，從而出現急性骨關節痛和腹部疼痛。

根據血管閉塞的部位不同，臨床上可出現不同器官的病變。如果涉及腎血管，可引起腎功能衰竭；如果涉及心臟的血管，可引起心力衰竭；如果累及肝、脾、神經，則可造成肝、脾、神經損傷等等。這就告訴我們，雖然基因（DNA分子）并沒有攜帶紅細胞的形態及貧血癥等性狀，而只帶有合成有關蛋白質的遺傳信息，信息變了，翻譯出來的蛋白質結構也就改變了，由此引起的蛋白質構型和功能發生改變，從而破壞了人體代謝調節的正常活動，造成了一系列的臨床癥狀──腹痛、四肢疼痛、血尿、腎衰、心衰、脾大、梗塞，乃至腦血管意外等等（見下表）。

人類約3萬個基因，分別位于23對染色體上，組成24個基因連鎖群。每個連鎖群中基因的排列順序，其毗鄰關系是恒定的。染色體重排往往改變了基因之間的毗鄰關系，而導致具有相同基因組成（基因型genotype）的個體表現出不同的性狀(表現型phenotype)，即位置效應(positioneffect)。

二、染色體突變所致的基因位置效應人的各號染色體大小及估計的基因數

染色體堿基數(Mb)基因數目染色體堿基數(Mb)基因數目染色體堿基數(Mb)基因數目1222.819889117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.813374187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876（1對核苷酸為1bp;1000bp=1kb;1000kb=1Mb;1000Mb=1Gb)總計：2.85Gb資料來源Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome

Nature,Vol431,21October2004∣/nature

（一）在果蠅細胞遺傳學研究中所觀察到的基因位置效應

1914年S.C.Tice發現果蠅X連鎖的顯性棒眼突變型以后，到1936年的22年期間，通過果蠅雜交實驗發現了如下的遺傳現象：

（棒眼）（正常眼）（超棒眼）

1936年Bridges用唾液腺染色體作為材料，在研究果蠅棒眼突變與染色體結構畸變的關系中，發現果蠅的正常眼是由X染色體1641—1647這一段的6條橫紋所決定；這6條橫紋重復2次，則表現為棒眼突變，如重復3次則表現為超棒眼突變。如圖綜合上述研究的結果，如下圖：圖示純合棒眼雌果蠅的X染色體在減數分裂中由于同源染色體之間的不等交換產生了具有3個區段和1個區段的X染色體

綜上述，正常雌果蠅的二個節段分別位于兩條X染色體上，棒眼雄果蠅的二個節段位于同一條X染色體上，它們均帶有兩個節段，但由于位置不同，一個表現正常眼，一個表現為棒眼；純合棒眼雌果蠅每條X染色體上含兩個節段，共含四個節段；超棒眼雌果蠅一條X染色體上含三個節段，另一條X染色體含一個節段，也共含四個節段，但前者表現為棒眼，后者表現為超棒眼。該研究說明基因對表型的影響不僅決定于基因的數量，而且與基因在染色體上的位置直接相關，這就是“基因位置效應”。

（二）在人類細胞遺傳學研究中所觀察到的基因位置效應

70年代以來，隨著人類染色體顯帶技術的發現及其應用表明，在人類中同樣存在基因的“位置效應”。1、位置效應引起著絲粒失活：

例1．45,X,psudic(13;Y)(p11;q11.2)

例2．45,X/46,X,terrea(X;X)(pter→cen→q28::q28→pter)

。

例1Y染色體上的著絲粒和例2當中的一條X染色體上的著絲粒的DNA組成并未發生改變，但由于位置的變化使它失去了著絲粒的復制特點和功能。2、位置效應引起基因失活導致的疾病例1視網膜母細胞瘤（RB）是一種常見于嬰幼兒眼部的惡性腫瘤，可分為遺傳型和非遺傳型兩類。通常認為雙眼發病的為遺傳型，單眼發病的多為非遺傳型。大約有5%的RB患者體細胞可出現13q缺失，雖缺失片段的長度因人而異，但均包括13q14帶。通過對不同缺失型R