仿制藥研究與評價的總體思路目錄一、前言二、法規的新要求三、研究的基本原則與理念四、研究的總體思路五、研究的薄弱環節六、評價的總體考慮七、總結一、前言1.仿制藥定義的變遷與思考2.仿制藥的重要意義3.國內外申報的情況4.研究中存在的主要問題

1.仿制藥定義的變遷與思考

已有國家標準藥品仿制藥仿標準仿品種

不能單純仿標準的原因標準的作用：控制質量的手段之一,事后控制、批間產品質量的一致性。標準的個性：與處方工藝、過程控制密切相關。標準的局限性：標準相同不等于產品質量一致。標準的專屬性2.仿制藥的重要意義

降低醫療成本

FDA數據表明：仿制廠越多，價格越低2家：52%；9家：20%；17家：9%2.仿制藥的重要意義保證基本的用藥需求培養藥學人才的搖籃研發總體難度小，但藥學及生產的研發與新藥相類似，可作為研發的初始點。3.國內外申報的情況國內申報情況（不含補充資料）

仿制藥新藥進口藥全部20032887 5428 996 9324200466646440971141152005972364037181936820067050426458814636200723362017790736420081532

2416

4404388美國FDA仿制藥概況歷年申報數量：2000200120022003200420052006365320392479635777989美國FDA仿制藥概況有關法規的修訂為仿制藥研制和獲準上市提供了法律保證。前所未有的財政支持，為促進仿制藥發展提供基本保證。

增加仿制藥審評新措施，改進審評程序，縮短審評時間，降低審評成本。

擴展宣傳教育計劃，提高公眾對仿制藥的認知程度；提高合理用藥水平；促進仿制藥的科學研究。

4.國內在研究中存在的主要問題立題欠考慮被仿制藥品的選擇不當僅重數量,不重質量申報工藝缺乏大生產的可行性質量與被仿品相差較大二、法規的新要求1、介紹新法規對仿制藥的要求2、介紹過渡期品種集中審評對仿制藥的技術要求1、法規對仿制藥提出的新要求1）法規對被仿制藥品的選擇2）批準前增加生產現場的檢查3）按照申報生產的要求提供申報資料4）進一步強調了對比研究5）增加工藝驗證1）法規對被仿制藥品的選擇被仿制藥品是仿制藥研發的標尺第七十四條規定：按照指導原則選擇被仿制藥品，首選已進口原研發廠產品，其次可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原發廠產品。原發廠產品經過系統的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認，進口時對人種差異進行了研究。

2）增加生產現場的檢查

第七十七條規定：省局應在資料受理后組織進行生產現場檢查，并現場抽取連續生產的三批樣品送檢。“三合一”均合格，才能批產。可保證申報工藝的大生產可行性，質量標準針對大生產樣品的適用性。不僅針對仿制藥，是解決既往申報工藝與大生產工藝不一致、大生產不可行的關鍵措施。原法規

批準生產修改處方工藝

小試中試驗證大生產新法規完善處方工藝批準生產

小試中試驗證大生產3）按照申報生產的要求提供申報資料申報前完成藥學研究工作（包括中試放大與工藝驗證）。保證大生產工藝與申報工藝一致。大生產樣品的質量與臨床研究用樣品的質量一致，臨床研究才有意義。

4）強調對比研究

附件2要求：應根據品種的工藝、處方進行全面的質量研究，按國家標準與已上市產品進行質量對比研究，否則應按新藥的要求進行質量研究。判斷兩者質量是否一致的方法之一。“對比研究”不等同于“對比檢驗”：項目應全面、方法不僅限于原標準，但應經驗證。5）工藝驗證附件2要求：資料8應包括工藝驗證的資料。工藝研究一般包括：實驗室規模的工藝研究與優化、中試放大、生產規模的工藝驗證。工藝驗證的目的：確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量恒定的產品。批量為生產規模。與生產現場檢查一樣，保證工藝的一致性。2、過渡期品種集中審評對仿制藥

的技術要求2008-3-28印發國食藥監辦[2008]128號通知，公布工作方案。過渡期品種集中審評總體技術要求：按照藥品注冊的法律法規、以技術指導原則和技術要求為依據，嚴格審評標準和要求，注重仿制產品的一致性及質量控制的全面性。仿制產品依據的上市藥品的臨床研究和應用信息是否科學、充分。質量標準不能低于國內已批產的最高標準。三、研究的基本原則與理念1、安全有效、質量可控。2、一致性原則。3、提倡精品意識、質量為上的研發理念。1、安全有效與質量可控原則藥品的特殊性決定，是研發與注冊的基本原則。與創新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過質量一致性的確認，橋接已上市產品的安全有效性結果。對比研究的方法，確認質量的一致性。全面的藥學研究，保證產品質量的穩定可控。安全有效性的橋接被仿品

系統研究

安全有效

質量一致？仿制品

對比研究

安全有效質量是否一致關系到安全有效性能否橋接。2、一致性原則一致性的兩個層次→完全一致，如含量完全相同。理想狀態，極少數。→基本一致，如含量均在98.5%以上。現實狀態，絕大多數。一致性的物質基礎：分子（結構）、聚集狀態（晶型、粒度）、制劑質量一致性的確證方法：藥學和/或醫學

原料藥、均一的注射劑：藥學方法

固體制劑、部份貼劑：藥學和醫學方法（生物等效性）

生化藥、特殊劑型：藥學和醫學方法（臨床研究）3、提倡精品意識、質量為上廣種薄收、粗制濫造不可取精耕細作、質量為上是根本充分體現仿制藥的優勢是新形勢的必然要求，不斷創新與注重質量是醫藥行業與企業可持續發展的必由之路。四、研究的總體思路研究的目標：設計、研究并生產出可以替換已上市產品的仿制藥品。總體思路：立題；選準被仿制藥品；全面分析被仿制藥品；確定研究需達成的目標；研究確定自身的工藝處方及質量標準。中期評估：能否判斷兩者一致。研究的一般步驟：確定目標、必要的研究、一致性評估、繼續完善。（一）確定研究目標正確認識已上市產品，選好立題。重視已上市藥品的研究基礎及質量。注重被仿制藥品的選擇。被仿藥品在研發和評價中的作用—目標和基礎。（二）被仿藥品的分析與文獻調研對被仿制藥品本身的分析研究原料藥：工藝路線、質量制劑：處方、工藝、質量文獻調研專利、其它文獻具體實例：仿制國外一抗感染復方粉針劑先對原發廠產品進行全面細致的分析：復方的組成、輔料的用量、規格、粒度分布、有關物質種類及含量、稀釋液的種類、配制后溶液的性狀及貯存條件、包裝瓶與膠塞、有效期等。然后再以此為目標進行設計研究。（三）藥學研究1.原料藥制備工藝研究2.結構確證3.制劑處方與工藝研究4.質量對比研究5.質量標準的確定6.穩定性考察

1.原料藥制備工藝研究

研究目標:主成分、雜質、晶型的一致特殊點：雜質一致對合成路線的要求方法1（路線一致）：文獻（專利）、逆向分析