第十六章制藥車間潔凈處理技術1潔凈技術1、潔凈技術的發展歷史2、潔凈室的主要控制指標3、潔凈室原理4、潔凈室形式分類5、換氣次數與潔凈級別的關系6、藥品生產環境的空氣潔凈度等級7、潔凈室系統的組成8、潔凈室凈化系統設計9、潔凈室材料10、潔凈室的環境控制11、潔凈區的監測和維護1.潔凈技術的發展歷史

引入潔凈技術部門的順序精密機械（航空機械為主）---電子工業---食品---藥品---醫學---生物安全

潔凈技術在個各部門普及的順序電子工業---精密機械（航空機械為主）---藥品---醫學---食品---生物安全1.潔凈技術的發展歷史

需要采用空氣潔凈技術的部門精密機械電子工業宇宙航行工業化學工業原子能工業印刷工業軸承集成電路高可靠性高純度高純度,高精密度,防止污染制版、油墨、防止污染1.潔凈技術的發展歷史需要采用空氣潔凈技術的部門(續)照相工業 膠片制作,照相制版食品工業 防止變質,防菌防霉制藥工業 高純度,無菌制劑醫療設施 手術室,白血病治療室,燒傷病房動物實驗設施 無菌動物飼養,潔凈實驗室生物安全 生物安全實驗室2.潔凈室的主要控制指標

潔凈環境的品質

空氣潔凈度的主要指標2.潔凈室的主要控制指標

潔凈環境的品質空氣潔凈度氣流速度壓力溫濕度空氣新鮮度噪聲照度靜電2.潔凈室的主要控制指標

空氣潔凈度的主要指標潔凈度：環境中空氣含塵量多少的程度。以單位容積空氣中所含某種大小微粒的數量來表示。

潔凈度級別的標準（新版GMP2010）各級別空氣懸浮粒子的標準級別靜態動態懸浮粒子最大允許數/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規定不作規定(a)指根據光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于或大于粒徑標準的空氣懸浮粒子濃度。應對A級區“動態”的懸浮粒子進行頻繁測定，并建議對B級區“動態”也進行頻繁測定。A級區和B級區空氣總的采樣量不得少于1m3，C級區也宜達到此標準。(b)生產操作全部結束，操作人員撤離生產現場并經15～20分鐘自凈后，潔凈區的懸浮粒子應達到表中的“靜態”標準。藥品或敞口容器直接暴露環境的懸浮粒子動態測試結果應達到表中A級的標準。灌裝時，產品的粒子或微小液珠會干擾灌裝點的測試結果，可允許這種情況下的測試結果并不始終符合標準。(c)為了達到B、C、D級區的要求，空氣換氣次數應根據房間的功能、室內的設備和操作人員數決定。空調凈化系統應當配有適當的終端過濾器，如：A、B和C級區應采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）。(d)本附錄中“靜態”及“動態”條件下懸浮粒子最大允許數基本上對應于ISO14644-10.5μm懸浮粒子的潔凈度級別。(e)這些區域應完全沒有大于或等于5μm的懸浮粒子，由于無法從統計意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標準設成1個/立方米，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發所致的誤報因素，可采用20個/立方米的限度標準。在進行潔凈區確認時，應達到規定的標準。(f)須根據生產操作的性質來決定潔凈區的要求和限度。溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及生產操作的性質，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響歐盟潔凈級別標準歐盟/ISO潔凈級別關系表潔凈度級別的標準WHOGMP美國209E美國習慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD

潔凈度級別的標準（新版GMP）潔凈區微生物監測的動態標準菌落形成單位(CFU，Colony-FormingUnits)指單位體積中的細菌群落種數。CFU只計算活的細菌。潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小時表面微生物接觸碟（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－歐盟微生物限度2.潔凈室的主要控制指標空態:潔凈室已建成，但無設備及操作人員，僅空調凈化系統正常運行的狀態。靜態:潔凈室已建成，生產設備已安裝完畢但無操作人員，而空調凈化系統正常運行的狀態。動態:潔凈室已建成并處于正常運行的狀態，即：生產設備，操作人員，空調凈化系統均處于正常運行的狀態。3.潔凈室的原理潔凈室主要功能

阻止室外污染物侵入

控制室內污染源

排走已經發生的污染污染控制對象生產環境中影響藥品質量的污染物質：

微粒（塵粒）微生物（細菌、霉菌等）3.潔凈室的原理

阻止室外污染物侵入A.潔凈室密封性---(維護結構、濾器、輔件安裝)B.空氣過濾C.壓力D.人員進出控制---（清潔，空氣鎖）E.材料進出控制---（清潔，空氣鎖）3.潔凈室的原理

潔凈室密封性(維護結構、濾器、輔件安裝)---雙重密封聯結結構A.框架聯結B.每一處接口橡膠密封C.每一處接口硅膠密封3.潔凈室的原理

控制室內污染源室內污染源：人員活動室內物體生產過程由操作人員引起的污染動作狀態靜止輕微動作全身動作坐下站起行走（60m/min)快走（120m/min)跳躍發塵數10萬50萬100萬250萬500萬1000萬3000萬發菌數15－25700-5000800-70003.潔凈室的原理

控制室內污染源A.對潔凈室內人員的要求：---個人清潔---正確著裝---無劇烈活動3.潔凈室的原理

控制室內污染源B.對潔凈室內物體的要求：---不產塵

---不積塵----容易清潔由設備引起的污染熱風循環干燥箱3.潔凈室的原理

控制室內污染源c.對生產過程的控制：控制局部污染---局部排風---局部封閉由室內空氣引起的污染

3.潔凈室的原理

排走已經發生的污染亂流潔凈室---稀釋原理適用A級(100級)以下潔凈室B.單向流潔凈室---擠壓（置換）原理適用A級及A級(100級)以上潔凈室空氣流型分類擠壓（置換）稀釋4.潔凈室形式分類潔凈室形式的分類：層流(單向流)潔凈室亂流（紊流）潔凈室層流潔凈室可分為：垂直層流室水平層流室局部層流室單向流潔凈室回風送風高效空氣過濾器亂流潔凈室空氣分配裝置高效空氣過濾器輔助夾層送風回風5.換氣次數與潔凈級別的關系標準修訂帶來的挑戰潔凈區級別劃分

靜態-動態的變更，送風量加大

A區風速：國際上已統一為0.45米/秒±20%

無菌生產區：將無菌萬級修改為A/B5.換氣次數與潔凈級別的關系B級換氣次數：≥30-45次/小時C級換氣次數：≥25次/小時D級換氣次數：≥15次/小時GMP“新”老標準比較區域98版風速、換氣次數新版風速、換氣次數增至%AA風速：~0.25米/秒A風速：0.45±20%米/秒180%無菌操作B+AC+A：A風速0.25米/秒,換氣次數約400次/hr；萬級：一般按25次/hr，綜合后約100次/hr左右B+A級：A風速0.45米/秒，換氣次數約為650次/hr；輔助房間等應適當提高，B級有A級層流貢獻30~45次/hr，綜合后150次/hr左右150%C配液區一般C區：25次/hr一般C區：~25次/hr基本相當C+A灌裝間：~100次/hrC+A區灌裝間：~100次/hr基本相當D原30萬級：~12次/hr15次/hr略有增大壓差5pa，空氣損耗約0.8次/hr10pa，空氣損耗1.4次/hr略有增大軋蓋級別：WHO與歐盟相一致。歐盟允許C+A，最低D+A6.空氣凈化環境分類及要求潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）A級：高風險操作區，如：灌裝區、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區域及無菌裝配或連接操作的區域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明單向流的狀態并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域。C級和D級:指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區。最終滅菌產品生產操作示例（藥品GMP2010版）C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）產品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產品的配制和過濾C級眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理軋蓋D級灌裝前物料的準備產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗非最終滅菌產品的無菌生產示例（藥品GMP2010版）B級背景下的A級處于未完全密封狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。

灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放。無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級處于未完全密封(1)狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運。直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制產品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。6.空氣凈化環境分類及要求說明1.此處的高風險污染是指產品容易長菌，罐裝速度很慢，罐裝用容器為廣口瓶。2.此處的高風險污染是指產品容易長菌，配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器。6.空氣凈化環境分類及要求7.潔凈系統的組成潔凈室---維護結構（墻板、頂板、門、窗）過濾系統---初效、中效、高效過濾器、亞高效動力系統---風機消音隔震系統---消音器冷熱源---冷/熱水、蒸汽風道---風管，閥部件7.潔凈系統的組成潔凈室系統的一般型式:

集中式

分散式

半集中式低濕度房間的空氣凈化系統單獨房間控制溫度的空氣凈化系統空氣處理單元結構示意圖中/亞高效消聲回風 初/中效過濾風機新風風門預熱段緩沖空段或回風管圖中沒標去濕表冷器混和段 冷卻8.潔凈室凈化系統設計（1）凈化空調系統的空氣處理流程（2）潔凈度級別選用與各種潔凈室設計特點（3）潔凈室凈化系統的基本要求（4）凈化設施的綜合考慮（1）凈化空調系統的空氣處理流程凈化空調系統與一般空調系統的區別:

凈化空調系統必須設三至四級空氣過濾器,末端須設過濾器,必須有高效過濾器

凈化空調系統氣流組織有層流和亂流，盡量減少二次氣流和渦流凈化空調系統與一般空調系統的區別