非肌層浸潤性膀胱癌的治療

——從指南到實踐膀胱癌：概述膀胱癌是西方世界男性的第四大常見惡性腫瘤190%-95%為膀胱上皮癌非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)占所有膀胱上皮癌的70%-80%1-2在美國，膀胱上皮癌是第二大生殖泌尿系統腫瘤2每年新增60,000例患者每年死亡13,000例患者癌癥相關死亡率居第八位根據患者的診斷至其死亡的醫療花費，膀胱癌的治療最為昂貴2。1.HendricksenK,etal.CurrentOpinioninUrology2007;17:352–357.2.AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.膀胱癌的流行病學發病率：2002年，世界膀胱癌年齡標準化發病率男性為10.1/10萬，女性為2.5/10萬美國膀胱癌發病率男性為24.1/10萬，女性為6.4/10萬

死亡率：2002年，世界膀胱癌年齡標準化死亡率男性為4/10萬,女性為1.1/10萬2006年，美國膀胱癌預測死亡人數男性為8,990，女性為4,0702007CUAGuideline中國膀胱癌的流行病學

2002年我國膀胱癌發病率男3.8/10萬，女1.4/10萬。男性第8位，女性第12位。2007年我國城市居民膀胱癌年齡標準化死亡率男性為3.54/10萬，女性為1.19/10萬；農村男性居民膀胱癌年齡標準化死亡率為1.92/10萬，女性為0.52/10萬ParkinMD,BrayF,FerlayJ,etal.GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin,2005:55:74-108..魏礦榮,陳振雄,梁智恒,等.中山市1970-1999年膀胱癌發病趨勢分析.中國腫瘤,2004:14:235-237.中華人民共和國衛生部《2008中國衛生統計年鑒》中國協和醫科大學出版社：227-278.中國部分市縣膀胱癌發病趨勢比較研究李鳴,馬建輝等。中國部分市縣膀胱癌發病趨勢比較研究。 非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)NMIBC占所有膀胱上皮癌的70%-80%1-2總復發率：60%-70%總進展率：20%-30%1.HendricksenK,etal.CurrentOpinioninUrology2007;17:352–357.2.AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)Ta很少進展到更高的級別，但較易復發高級別的Ta腫瘤只占所有NMIBC的2%-9%T1絕大部分級別較高，進展風險與死亡風險均較高其中T1G3腫瘤中一半以上進展風險較大，前5年死亡率25%Tis(CIS)無論原發CIS或同時含有CIS，接受保守治療的患者中，50%進展為肌肉浸潤，20%最終因轉移病灶而死亡AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.非肌層浸潤性膀胱癌的診斷非肌層浸潤性膀胱癌的診斷手段（2）影像學檢查B超、CT、IVP、MRI尿脫落細胞學檢查尿液腫瘤標記物的檢測核基質蛋白22（NMP22）—操作復雜，時間長，臨界值較難確認膀胱腫瘤抗原BTA

—包括BTAStat和BTATrak實驗，敏感性和特異性隨腫瘤分級、分期升高熒光原位雜交（FISH）—操作復雜，但是特異性較高，能更早的發現膀胱癌復發Immunocyt實驗法—操作相對簡單，敏感性較高目前沒有標記物可以替代膀胱鏡檢查建議使用多種標記物聯合細胞學檢查的方法，提高診斷率非肌層浸潤性膀胱癌的診斷手段（1）經尿道膀胱鏡檢查：了解腫瘤數目、大小、形態和部位可采用5-ALA熒光膀胱鏡檢查，可以發現普通膀胱鏡難以發現的小腫瘤或

原位癌，提高診斷率，但損傷、感染、炎癥、疤痕可能造成假陽性。診斷性經尿道電切術（TUR）：影像學檢查無明顯肌層浸潤征象可進行切除所有可見腫瘤獲取組織，明確腫瘤診斷，分級，分期，為后續治療及判斷預后提

供依據非肌層浸潤性膀胱癌的診斷低危非肌層浸潤性膀胱癌：單發、Ta、G1（低級別尿路上皮癌）、直徑<3cm（注：必須同時具備以上條件才是低危非肌層浸潤性膀胱癌）。中危非肌層浸潤性膀胱癌：介于低危與高危之間，包括腫瘤多發、Ta–T1、G1-G2（低級別尿路上皮癌）、直徑<3cm等。高危非肌層浸潤性膀胱癌：多發或高復發、T1、G3

(高級別尿路上皮癌)、Tis

。非肌層浸潤性膀胱癌的治療手術治療經尿道膀胱腫瘤切除(TURBT):NMIBC初始治療的金標準根除所有腫瘤提供組織病理分析明確組織學類型，分級及浸潤程度腫瘤的完全切除包括：尿道前列腺部與膀胱頸可疑CIS區及異常區樣本應包括膀胱逼尿肌以排除T2疾病，減少分期降低風險初始切除樣本中缺少膀胱逼尿肌的高分級腫瘤后續殘留或肌層浸潤率可高達50%AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.手術治療再次TURBT的益處提供更多組織病理檢測更準確分期深入探測疾病生物學改善手術質量有助于疾病的局部控制推薦首次切除4-6周內對所有T1期患者進行TURBT再分級，尤其是當樣本中缺乏或沒有固有肌層不足時。AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.如何獲得最優手術結果？在TURBT手術時采用熒光成像的方法必要時進行第二次TURBT手術第二次TUR手術殘余腫瘤4%-8%的T1期腫瘤病人需要第二次TUR手術對于T1期病人，第二次TUR手術可以延長無復發生存和無進展生存期Divrik，JUrol，175，2006第二次TUR手術-whenandhow?體積較大（≥

3cm）及多發的腫瘤切除標本病理未及淺肌層

首次TUR手術后，腫瘤所在基底層中活檢仍為陽性高分級，可疑殘留腫瘤所有的T1期腫瘤（T1G3）在2-6周內進行必須包含首次TUR手術的腫瘤切除部位膀胱內灌注治療TUR術后6小時內或24小時內2年復發率降低50%；5年復發率降低≥15%兩項ECOG研究即刻膀胱內灌注術后24小時的療效更優于多藥延遲膀胱內灌注(術后7-15天)安全性好，目前還沒有膀胱穿孔及膀胱并發癥的可對照報道適用對象低危：僅需即刻單次膀胱內灌注中危、高危：仍需增加其他膀胱內灌注化療WitjesJA,etal.EurUrol2008;53:45-52.指南推薦——非肌層浸潤性膀胱癌的治療膀胱內治療的方法基于各個危險組對于低危復發及進展患者，強烈建議將單次即刻灌注作為完整的輔助治療(推薦程度：A)對于中高危復發及進展患者，單次即刻灌注化療后還應繼以更進一步的化療或至少一年的BCG治療(推薦程度：A)若給予化療，建議使用pH值理想的藥物，通過減少液體攝入以維持灌注期間的藥物濃度。灌注化療理想的方案與時間仍未明確，但可能應給予6-12個月(推薦程度：B)對高危進展風險的患者，膀胱內BCG治療至少1年。最高危患者應當立即接受膀胱切除術(推薦程度：A)復發與進展的絕對風險并不一定總能顯示理想的治療方案的風險。治療方案的選擇應考慮個體患者與泌尿科醫師可的接受程度2008EUA指南對膀胱內灌注治療的推薦指南推薦——2010EUA低危患者：

單發、Ta、G1（低級別尿路上皮癌）、直徑<3cm（注：必須同時具備以上條件才是低危非肌層浸潤性膀胱癌）。患者應該接受：1.一次完全的TUR(Gradeofrecommendation:A)2.單次術后即刻單劑藥物灌注化療(藥物可選)(Gradeofrecommendation:A)3.無治療推薦，直至復發指南推薦——2010EUA中危患者：

介于低危與高危之間，包括腫瘤多發、Ta–T1、G1-G2（低級別尿路上皮癌）、直徑<3cm等。

膀胱內輔助治療是必要的，但對于藥物和方案的選擇并無共識。對于中危患者，重要目的是防止腫瘤復發和進展，在臨床中，復發是最常見的。治療應包括:1.完全的TUR+單次術后即刻單劑灌注化療（藥物可選）(Gradeofrecommendation:A)2.若最初的切除不完全，則在4-6周后行第二次TUR(Gradeofrecommendation:B)3.進行進一步的輔助性膀胱灌注化療(藥物可選)，治療時間長短可選，但不應超過一年。4.BCG灌注(全劑量或減少劑量以降低副反應)最優的治療時間并未確定，但不應短于一年。(Gradeofrecommendation:A).指南推薦——2010EUA高危患者：多發或高復發、T1、G3

(高級別尿路上皮癌)、Tis

。治療應包括:完全的TUR切除乳頭狀癌+術后即刻單劑膀胱灌注化療(藥物可選)(Gradeofrecommendation:A)4-6周后行第二次TUR(Gradeofrecommendation:B)BCG灌注(全劑量或減少劑量以降低副反應)，最優的治療時間并未確定，但不應短于一年。(Gradeofrecommendation:A).對于進展風險最高的患者，直接進行膀胱全切是可行的。

對于BCG治療失敗的患者，推薦膀胱全切(Gradeofrecommendation:C)1.

TUR-BT術是非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌的主要治療手段。2.對低危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌，術后可只進行單劑即刻膀胱灌注化療，而無需維持膀胱灌注治療。3.對中、高危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌，術后單劑即刻膀胱灌注化療后，應進行后續化療藥物或BCG維持灌注治療。4.對高危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌，首選BCG膀胱灌注治療（至少維持1年）。5．膀胱灌注治療無效的非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌（如腫瘤進展、腫瘤多次復發、Tis和T1G3腫瘤經TUR-BT及膀胱灌注治療無效等），則建議行膀胱根治性切除術。指南推薦——CUA2009按照危險因素評估采用最佳術后輔助治療及后續治療方案

膀胱灌注治療預防經尿道電切術后腫瘤局部復發去除原位癌和殘留病灶阻止腫瘤進展延長膀胱無瘤生存期明顯降低表淺性腫瘤TUR術后的復發率降低腫瘤向浸潤性進展的機率或延長生存期間待確認常用灌注化療藥物

法瑪新MMCTHP羥喜指南推薦：EAU/AUA/CUAEAU/AUA/CUACUACUA循證證據：++++++++療效：

+++++++++保留時間：1h2h0.5h1h

（加熱增加療效）不良反應：+++++++

（化學性膀胱炎）（血尿，刺激大）細胞周期特異性：

√√√法瑪新循證醫學證據豐富，療效確切，不良反應小，是理想的灌注化療藥物常用的灌注方案灌注劑量

表阿霉素50-80mg

阿霉素30-40mgMMC4-40mgBCG60-120mgTUR術后開始灌注時間即刻----術后馬上灌注或在6到24小時內開始延遲----術后10or14天開始灌注頻率每周一次,……持續4–8周維持治療每月一次,……至術后1年化療藥物與免疫制劑療效

低危或中危組

灌注化療=灌注免疫治療

高危組

灌注化療<灌注免疫治療毒副反應

灌注免疫治療>>灌注化療關注

1、所有TUR術后是否需要進行即刻膀胱灌注化療？2、TUR術后長期灌注是否優于短期灌注？3、TUR術后高劑量灌注是否優于低劑量灌注？對錯是否所有TURBT術后必需進行即刻膀胱灌注化療？

非肌層浸潤性膀胱癌的復發非肌層浸潤性膀胱癌：

TURBT術后50-70%患者將復發復發的時間高峰：

術后3-6個月（最高）術后1.5-2.5年AkazaH,etal.UrolOncol1998:4:121低危TaT1膀胱癌患者術后±單次灌注

化療療效比較

(Meta分析7個研究，1476例患者）對于低危患者，TURBT+術后即刻單次灌注化療與單獨TURBT手術相比，顯著降低復發率39%結論：建議對于除禁忌癥外所有患者，TUR術后即刻灌注化療藥物RichardJetal.JouofUrol2004:Vol171:2186-90事件數/病例數OR&CITURBT±法瑪新單次灌注化療對

降低患者復發的比較1.Oosterlinck.JouofUrol1993:Vol,149,749-752研究設計：399例非肌層浸潤性膀胱癌患者術后6小時內隨機接受法瑪新?

80mg/50ml生理鹽水膀胱灌注化療與單純50ml滅菌注射用水灌注，比較兩組的療效和不良反應。

法瑪新?+TURBT滅菌注射用水+TURBT（對照）P值病人數194205復發率2941復發率/年

0.170.32<0.0001膀胱癌即刻灌注化療1TUR術后6小時內或24小時內。除明確膀胱穿孔外，所有病人都應該術后立即灌注化療，可以降低復發如有膀胱損傷，則可能引起藥物吸收入血，造成全身毒性反應。術后立即單次灌注化療，已經成為單發低危病人的標準治療和中、高危病人的初始治療。1、Oosterlink,w,etal.EurUrol,2002:41:105Ta/T1膀胱癌TUR術后

長期灌注是