額顳葉癡呆的病理機制

廣泛的額葉愚蠢（td）也被稱為額葉退行性變（tsd）。這是一種以行為和人格改變和失語為特征的疾病。根據美國的流行病學調查和病理學分類,額顳葉癡呆是僅次于阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆(DLB)的第3種癡呆類型。發病年齡為45～70歲,絕大部分患者在65歲之前發病;病程2～20年,平均約8年。1892年,德國醫師ArnoldPick最先報告一例額顳葉癡呆患者。數年后,AloisAlzheimer醫師對其病理學特征進行描述:皮質呈海綿狀,神經元發生氣球樣變。神經元內出現特異性球形嗜銀包涵體被稱為Pick小體,是tau蛋白陽性神經元內包涵體。此后相當長時間內,額顳葉癡呆一直被稱為Pick病。額極和顳極萎縮是額顳葉癡呆的典型形態學特征,但在疾病早期這些改變并不十分明顯,隨著病程進展,MRI或SPECT等可見典型的局限性腦萎縮和代謝低下的影像學表現。近年研究發現,額顳葉癡呆是一組臨床表現和病理學特征均具有異質性的綜合征,根據1998年Neary等的診斷標準,額顳葉癡呆主要包括額顳葉癡呆行為異常型(bvFTD)或額葉型(即狹義的額顳葉癡呆)、語義性癡呆(SD)和進行性非流利性失語(PNFA)共3種臨床綜合征。一、臨床特征1.慢進展型額哌葉發揮檢測以伴有執行能力損害的個性和行為異常為突出表現。亦可出現語言障礙,但通常不是突出表現,可能被個性改變等更顯著的臨床癥狀所掩蓋。個性改變和社交失范是最主要的臨床表現,在疾病早期即出現并貫穿整個病程。感知力,視空間能力、運用和記憶功能相對保留。少數額顳葉癡呆行為異常型患者尚可表現有奇特的幻視和帕金森綜合征,機制不明。另有少數患者符合額顳葉癡呆行為異常型診斷標準,但在相當長的時間內病情不進展,稱為緩慢進展型額顳葉癡呆。在視空間短時記憶,詞語的即刻、延遲、線索記憶和再認,內隱記憶,注意力持續性測驗中,額顳葉癡呆患者的表現優于阿爾茨海默病患者,而威斯康辛卡片分類測驗(WCST)、Stroop測驗、連線測驗B等執行能力則相反,其測驗成績較阿爾茨海默病患者差。額顳葉癡呆記憶缺損的模式屬于額葉型遺忘。盡管認知測驗可以區分大多數阿爾茨海默病與額顳葉癡呆,但是,單一的神經心理學測驗表現并不足以診斷額顳葉癡呆,而非認知癥狀,如自知力缺乏、人際交往失范、反社會行為或淡漠、意志缺失等,鑒別阿爾茨海默病與額顳葉癡呆時比認知測驗更為敏感。2.影像學特征以語義記憶損害出現最早且最嚴重,MRI表現為下外側顳葉皮質嚴重萎縮而顳葉內側即海馬系統(包括海馬、海馬旁回和內嗅區皮質)結構相對正常;阿爾茨海默病則以彌漫性腦萎縮為主,不存在顳葉皮質的局限性萎縮。因此,顳極和顳葉下外側萎縮程度是語義性癡呆與阿爾茨海默病的影像學鑒別診斷特征。語義性癡呆患者主要表現為找詞困難、物品常識喪失和理解障礙,還可出現不同程度的面孔失認;也可出現行為異常,但其特征有別于額顳葉癡呆行為異常型。語義性癡呆患者以顳葉萎縮為主,根據萎縮嚴重程度,還可進一步分為左顳葉型和右顳葉型;行為異常主要出現在右顳葉型語義性癡呆患者。3.皮質基底節變性綜合征是一種基于語言損害的癡呆,以語言表達不流暢、語法錯誤和電報式語言為主要表現。至少在發病的最初兩年,語言的進行性損害是唯一明顯的受損領域。語言能力的標準化神經心理學測驗有助于早期識別原發性進行性失語(PPA)。行為和人格改變在進行性非流利性失語中極為罕見,可以此區別額顳葉癡呆行為異常型和語義性癡呆。進行性非流利性失語進展至晚期,常出現錐體外系癥狀與體征,有時會使臨床醫師的診斷變更為皮質基底節變性綜合征(CBS)。除了額顳葉癡呆行為異常型、語義性癡呆和進行性非流利性失語外,還有一些疾病也可歸于廣義的額顳葉癡呆的范疇。Kertesz和Munoz等指出,進行性核上性麻痹(PSP)和皮質基底節變性綜合征這兩種帕金森綜合征,在臨床表現和病理學特征上均與額顳葉癡呆密不可分。二者均屬神經系統退行性疾病,有行為異常和額葉執行能力紊亂;在病理學上,均屬tau蛋白病。此外,進行性非流利性失語患者盡管在疾病的早期不出現運動癥狀,但隨著疾病的進展,許多患者可進展為進行性核上性麻痹和皮質基底節變性綜合征。晚近研究還發現,額顳葉癡呆與肌萎縮側索硬化(ALS)有許多重疊,在常染色體顯性遺傳性額顳葉癡呆家系中大多數存在多個肌萎縮側索硬化或額顳葉癡呆-肌萎縮側索硬化疊加綜合征病例。Lomen-Hoerth等發現,在散發性病例中額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化也常有疊加。一項觀察20例連續就診的額顳葉癡呆患者的研究顯示,盡管無一例患者有肌萎縮側索硬化家族史,但經神經肌肉和電生理學檢查,其中3例符合肌萎縮側索硬化的確診標準,6例符合可疑肌萎縮側索硬化的診斷標準;而且前瞻性研究也顯示肌萎縮側索硬化患者發生額顳葉癡呆的風險增加。上述研究結果均提示,額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化可能具有共同的神經解剖學基礎。二、診斷類型的修訂建議目前已經正式發表的額顳葉癡呆診斷標準共有3種,分別是1994年公布的Brun標準、2001年的McKhann等標準,以及1998年的Neary等標準。其中以Neary等的診斷標準臨床應用最為廣泛,主要由核心癥狀和支持性證據組成。2007年,Rascovsky等指出Neary等的診斷標準存在不足,認為其臨床癥狀繁多,可操作性較差,對早期患者該標準過于嚴苛。2009年,Piguet等對45例經臨床診斷和病理確診的額顳葉癡呆患者的臨床表現進行分析。結果發現,在起病初期,45例額顳葉癡呆患者中僅有25例(55.56%)出現所有5項診斷必須的核心癥狀(隱匿起病、逐漸進展,早期出現人際交往能力下降,個人行為失范,情感遲鈍,自知力喪失),12例患者在疾病初期出現4項核心癥狀,以上合計37例,占82.22%(37/45)。隨著病程推進,共有33例患者(73.33%)具備所有5項核心癥狀,6例患者具備4項核心癥狀,以上合計39例,占86.67%(39/45)。11例額顳葉癡呆患者(24.44%)從未出現過情感遲鈍,有6例(13.33%)從未出現過自知力喪失。在支持性證據中,診斷初期在半數以上患者中出現的癥狀有執行能力障礙、口欲亢進、思維不靈活和注意力渙散。而日常生活活動能力(ADL)受損雖未被納入Neary等診斷標準,但約73%的額顳葉癡呆患者都有這方面表現。由此可見,如果嚴格按照Neary等的診斷標準,將有一部分額顳葉癡呆患者漏診,而該診斷標準中的部分支持性證據,例如強迫運用行為(utilizationbehavior)等很少出現,臨床意義有限。在語言障礙中以緘默最為常見,其他語言障礙則較少見。該項研究結果提示,嚴格按照1998年公布的Neary等標準診斷,將使部分額顳葉癡呆患者漏診,而在支持性證據中,有部分癥狀發生率極低,臨床價值不高。因此,有學者建議應對現有診斷標準進行修訂,根據出現臨床癥狀的數量劃分為“很可能”、“可能”和“可疑額顳葉癡呆”;同時引入更為詳細的輔助檢查結果,例如影像學檢查、神經心理學測驗、日常生活活動能力評價等,協助診斷。三、tdp蛋白病盡管,額顳葉癡呆早先被稱為Pick病,但大多數患者在病理學上并無Pick小體。免疫組織化學研究可以發現,額顳葉癡呆綜合征相關的許多病理改變與額顳葉癡呆相關疾病[如進行性核上性麻痹、皮質基底節變性綜合征、運動神經元病(MND)]之間存在關聯性。目前認為,額顳葉癡呆及其相關疾病(即廣義的額顳葉退行性變)的病理改變可達15種之多。最初的研究發現,大多數額顳葉癡呆患者的形態學改變都表現為額葉、顳葉萎縮,組織學上相應皮質區域第二層神經元缺失和膠質細胞增生,并且缺乏阿爾茨海默病的典型病理學特征,故將這種病理學表現暫稱之為癡呆無關特異性組織學表現(DLDH)。此后,泛素免疫組織化學染色方法得到發展,繼而在許多DLDH患者的額葉和顳葉第二層皮質神經元和海馬齒狀回顆粒細胞中發現了泛素陽性包涵體。由此,DLDH又暫被更名為額顳葉退行性變之僅泛素免疫陽性改變(FTLD-U)。有趣的是,除了額顳葉癡呆外,還在運動神經元病患者中發現了這種病理改變,暫將其單獨命名為額顳葉退行性變-運動神經元病樣病理改變(FTLD-MND)。2006年,美國和日本學者在患者病理組織中發現,FTLD-U中的泛素陽性蛋白實際上系TARDNA結合蛋白43(TDP-43),是一種高度保守的核蛋白,參與調節轉錄和剪切。因此,可將此類疾病統稱為TDP-43蛋白病(TDP-43proteinopathies)。根據TDP-43陽性神經元的含量、分布范圍和比例,進一步分為3型,其中FTLD-U1型與語義性癡呆相關;2型與額顳葉癡呆行為異常型和額顳葉癡呆-運動神經元病疊加綜合征有關;3型則與額顳葉癡呆行為異常型和進行性非流利性失語相關。然而,在少數阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病-肌萎縮側索硬化疊加綜合征、單純海馬硬化患者的腦組織中也發現了TDP-43免疫組織化學染色呈陽性;而且有極少數FTLD-U患者TDP-43免疫反應呈陰性。因此,對于TDP-43蛋白病還需要更多的研究以明確其作用。除了TDP-43蛋白病之外,還有一部分額顳葉癡呆是由另一種異常蛋白質——微管相關蛋白tau蛋白(MAPT)的異常沉積所引起的。這一類額顳葉癡呆被稱為tau蛋白病(tauopathies)。tau蛋白為一種細胞骨架蛋白,可促進微管與微管蛋白(tubulin)的結合,維持細胞微管的穩定性。根據其外顯子和剪切部位的不同,tau蛋白共分為6種異構體,其中以tau-3R(tau-3repeat)和tau-4R(tau-4repeat)較為常見。tau蛋白病既包含熟知的進行性核上性麻痹、皮質基底節變性綜合征、Pick病等,也有臨床鮮見的彌漫神經元纖維纏結性癡呆伴鈣化、散發性多系統tau蛋白病等疾病。TDP-43蛋白病和tau蛋白病基本涵蓋了額顳葉癡呆患者中的90%,其余10%患者常規染色、嗜銀染色和免疫組織化學染色(TDP-43蛋白、tau蛋白)均呈陰性反應,在其神經元胞體內可檢出神經絲蛋白(NF)、α-介連蛋白(α-internexin)或嗜堿性包涵體。四、mapt基因約有半數額顳葉癡呆患者的一級親屬存在家族史。遺傳性額顳葉癡呆多為常染色體顯性遺傳,其中30%患者存在已知的突變。迄今,已確定4個基因和1個遺傳位點與額顳葉癡呆相關。位于第17號染色體的MAPT基因是最早發現的額顳葉癡呆相關基因,業已明確41種MAPT基因突變,包括27個錯義突變、4個沉默突變、2個單密碼子刪除突變和8個內含子突變。盡管其臨床表現各異,但已有研究結果提示MAPT基因突變與行為和個性改變相關。2006年,對一家系成員的研究發現了前顆粒蛋白(PGRN)基因,已確定有44種基因突變,該基因與病理學上的FTLD-U表現更為密切。隨后,又發現了多囊泡體蛋白2B(CHMP2B)基因和含纈酪肽蛋白(VCP)基因。最近的研究已將部分額顳葉癡呆-肌萎縮側索硬化疊加綜合征家系定位于第9號染色體之短臂上。五、額哌葉發揮了tau蛋白病額顳葉癡呆是一廣義的范疇,無論在臨床表現、病理學特征抑或是遺傳學病因方面都存在異質性。根據以上研究結果,目前正在嘗試尋找其遺傳學特征、病理學表現與臨床癥狀之間的關聯。現已了解,額顳葉癡呆以錐體外系癥候群(運動不能、強直、姿勢不穩等,鮮有震顫)為主要臨床表現,可能提示其屬于tau蛋白病。進行性非流利性失語患者如伴有失用也提示tau蛋白病,而語義性癡呆大多是TDP-43蛋白病。額顳葉癡呆-運動神經元病疊加綜合征亦為TDP-43蛋白病。額顳葉癡呆行為異常型多為TDP-43蛋白病,但也有少部分系Pick病,即屬于tau蛋白病。家族性額顳葉癡呆患者應行MAPT和PGRN基因突變篩查,但目前由這兩種基因突變所導致的額顳葉癡呆在臨床表現上尚無法區分。六、治療藥物的選擇總體而言,目前尚無任何一種藥物被美國食品與藥品管理局(FDA)批準應用于額顳葉癡呆患者的治療。現階段對此類患者治療以對癥為主,并不能改變疾病進程或改善預后。而且,由于缺乏確鑿的循證醫學證據,這些藥物均屬經驗治療。額顳葉癡呆行為異常型患者的行為異常和個性改變較為突出,可出現沖動、失抑制、性行為異常、刻板行為等,是患者及家屬就診的原因。部分患者因行為異常突出甚至在疾病初期被誤診為精神疾病。5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)如氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀等,可作為伴有行為異常患者的首選藥物。這主要是基于多項開放性研究的結果,隨機對照試驗(RCT)的結論不盡統一。也有隨機對照臨床試驗表明曲唑酮對行為異常癥狀有效,但由于可能出現嗜睡,其應用受到限制。一項Meta分析結果提示,應用5-羥色胺再攝取抑制劑和曲唑酮作為額顳葉癡呆行為異常型患者的首選治療藥物是有效的。對于上述兩類藥物耐藥的難治性行為異常者可嘗試非經典抗精神病藥物,對情緒亢奮、自我評價過高等也有療效。但在應用時應注意嗜睡、體質量增加、藥源性帕金森綜合征等不良反應。需特別指出的是,額顳葉癡呆患者對非經典抗精神病藥物的錐體外系不良反應尤其易感,臨床應用需謹慎。膽堿能系統并未參與額顳葉癡呆的發病,因此不推薦應用膽堿酯酶抑制劑(ChEI)。但有一項開放性研究結果提示,卡巴拉汀可部分改善額顳葉癡呆行為異常型患者的行為癥狀。額顳葉癡呆行為異常型患者還常出現飲食習慣病態性改變、口欲亢進等,患者常因嗜好甜食而導致體質量增加,可采用5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物治療。此外,因扣帶回和中額葉受累,額顳葉癡呆行為異常型患者可有淡漠表現,應注意與抑郁癥相鑒別。對于淡漠的治療比較困難,若在失抑制癥狀爆發后出現,可嘗試非經典抗精神病藥物治療。額顳葉癡呆行為異常型患者的認知損害主要為執行能力損害,工作記憶