第二十一章

抗慢性心功能不全藥主講：陳欲云化學與制藥工程學院E-mail：chenyuyun@PHARMACOLOGY第一節心臟的概述第三節強心苷類第五節減負荷藥2*四川理工學院2023/10/426

慢性或充血性心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當的靜脈回流下，心臟輸出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需要的一種病理狀態，又是一種超負荷的心肌病，即泵衰。臨床表現為呼吸急促、疲乏、水腫等。

概述2023/10/467治療目標的改變：傳統的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動力學，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓?，F代的治療是能防止并逆轉左心室肥厚，延長生存期，提高生活質量，降低病死率和改善預后。同時，基因工程及細胞生物技術的進展揭示，CHF的發病也與基因及原癌基因的表達異常有關，因此用基因治療CHF改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉心臟重構。概述2023/10/478心衰時的功能與結構變化：1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。心室肌順應性降低。2.結構變化：促使心肌細胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構。概述2023/10/489二.神經內分泌變化早期代償，晚期代償失調。1.交感神經激活是最敏感的調節與代償機制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用來得慢但持久，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的AngⅡ也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達（c-fos、c-myc等），引起心肌重構肥厚。概述2023/10/4910三、心肌腎上腺受體信號轉導的變化

嚴重心衰時β1受體密度降低，其下調可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護。同時

1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯，Gs量減少或活性降低而使效應降低，呈減敏現象。Ⅱ概述2023/10/410111.強心苷類藥地高辛等2.非強心苷類正性肌力藥1）

受體阻斷藥普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。2）鈣拮抗藥氨氯地平等。3)磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：米力農等。3.減輕負荷藥1）利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。2）血管緊張素轉化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等。3）其他血管擴張藥硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。藥物分類概述2023/10/41112

是一類選擇性加強心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物的提取有效成分，臨床應用治療心血管疾病歷史悠久。常用藥物代表有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地蘭）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最為常用。第三節強心苷類2023/10/412體內過程

根據藥物的脂溶性高低排列順序為洋地黃毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K1.吸收洋地黃毒苷口服吸收穩定完全，生物利用度達90%-100%，口服后形成肝腸循環故作用持久。2.分布強心苷類藥與血漿蛋白結合比列不同。3.代謝轉化洋地黃毒苷主要在肝轉化代謝；地高辛的代謝有賴于腸道細菌的存在，一些抗菌藥物對細菌產生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度；毒毛花苷K、毛花苷C很少在體內代謝。4.排泄強心苷代謝后或以原形經腎排泄。第三節強心苷類2023/10/413141.正性肌力作用：即加強心肌收縮性，提高最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷，增加心輸出量。2.負性頻率作用：直接抑制交感神經活性；直接增強迷走神經的活性。即減慢竇性頻率。中毒量則增強交感神經中樞及外周的作用。藥理作用及機制第三節強心苷類2023/10/414153.對心肌耗氧量的影響強心苷的正性肌力作用使得心肌收縮力增加，耗氧增加，同時使得心臟容積縮小，室壁張力減小，耗氧降低，整體耗氧量減少。4.對心肌電生理特性的影響：有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經等作用之分，也隨劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同。第三節強心苷類2023/10/41516⑴降低竇房結自律性，減慢心率（負性頻率）：

通過增強迷走神經活性，加速竇房結細胞的K+外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。

⑵提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內缺K+，減少最大舒張電位，導致自律性提高。是強心苷中毒引起心律失常的機制。⑶減慢房室結傳導性（負性傳導）：與增強迷走神經活性有關。⑷縮短心房肌有效不應期：是迷走神經促K+外流所介導。第三節強心苷類2023/10/416175.對腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。

6.心電圖改變：強心苷的作用在心電圖有明顯地變化，治療量即可出現T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚鉤狀；P-R延長，P-P間隔延長。第三節強心苷類2023/10/41718強心機制：心肌收縮過程由三方面的因素決定，

⑴收縮蛋白及調節蛋白；

⑵物質代謝與能量供應；

⑶興奮-收縮偶聯的關鍵物質Ca2+量。

強心苷類藥能選擇性抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶（即受體），抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內流增加，胞內Ca2+量增加，又通過“以鈣釋鈣”,促進內鈣釋放增加，胞內游離Ca2+增多，從而加強心肌收縮力。第三節強心苷類2023/10/