廣州市第一人民醫院呼吸內科張歆2013-05-29晚期NSCLC

EGFR突變未知的治療策略

.廣州市第一人民醫院呼吸內科晚期NSCLC

EG非小細胞肺癌診治過程概述.非小細胞肺癌診治過程概述.–組織學樣本是病理診斷的前提病理學診斷需要足夠的組織學樣本，多學科策略協助病理學家獲得組織樣本胸外科淋巴結活檢胸腔鏡縱隔鏡EUBSNOTES手術活檢呼吸內科經皮肺穿刺活檢EBUS氣管鏡活檢TBLBEUS.–組織學樣本是病理診斷的前提胸外科呼吸內科.晚期NSCLC治療選擇的第二步：

根據組織學分型進行分子檢測.晚期NSCLC治療選擇的第二步：

根據組織學分型進行分子檢測從組織學分型到分子學分型的演變LiT,etal.JClinOncol2013inpress.腺癌基于組織學的亞型其他11%鱗癌34%腺癌55%鱗狀細胞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知.從組織學分型到分子學分型的演變LiT,etal.JBLACKBOX.BLACKBOX.臨床病例男性，60歲本院檢驗科醫生因“咳嗽4天”于2011.8.22入院。吸煙史40余年，每天1包。.臨床病例男性，60歲.2011.8.22.2011.8.22.2011.8.23.2011.8.23.肺穿刺組織：中分化腺癌，免疫組化：TTF-1(+)，CEA部分細胞(+)，EGFR(+)，P63(-)，P53(-)，Ki-67陽性率30%。.肺穿刺組織：中分化腺癌，免疫組化：TTF-1(+)，CEA部診斷左下肺中分化腺癌T2N3M0Ⅲb期治療?.診斷左下肺中分化腺癌T2N3M0Ⅲb期治療?.Question

TKIEGFRUNKNOWNCHEMO.QuestionEGFR.EGFR突變陰性陰性維持一線二線.EGFR突變陰性陰性維持一線二線.入組條件IIIB/IVNSCLC未經過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙/已戒煙的輕度吸煙生存預期≥12周PS0-2一線治療--IPASS吉非替尼(250mg/天)卡鉑

AUC5-6

紫杉醇

200mg/m2

每3周1:1隨機入組研究終點主要研究終點

無進展生存期(非劣效性)次要研究終點

客觀緩解率

總生存

生活質量

疾病相關癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標記

EGFR基因突變

EGFR基因拷貝數目EGFR蛋白表達*不吸煙：吸煙數目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙

15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療

Mok,etal.NEJM2009.入組條件一線治療--IPASS吉非替尼卡鉑1:1隨機入組研EGFR

突變陽性與陰性患者的PFSEGFR

突變陽性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗

p<0.0001HR=0.48

(0（95%CI,36--0.64))

p<0.0001吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)

ITT人群Mok,etal.NEJM2009HR=2.85

(95%CI,2.05--3.98)

p<0.00011327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival患者數:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival吉非替尼

(n=91)

卡鉑/紫杉醇(n=85)

月月.EGFR突變陽性與陰性患者的PFSEGFR突變陽性EGF多西他賽組PFS長于厄洛替尼組1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他賽(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9%vs.16.9%時間(月)GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.二線治療—TAILOR研究.多西他賽組PFS長于厄洛替尼組1.00.80.60.40.2維持治療—INFORM研究?EstimatedusingtheKaplan-Meiermethod

ZhouL,etal.2011ASCO

Abstract#LBA7511HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)

Gefitinib(n=15)MedianPFS16.6m

Placebo(n=15)MedianPFS

2.8m

EGFR突變陽性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)Gefitinib(n=25)MedianPFS2.7m

Placebo(n=24)MedianPFS1.5m

EGFR突變陰性020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)Time(weeks)159533211111100015151414131110187753100PlaceboGefitinibNo.ofpatientsatrisk020406080100081624324048566472808896104112PFS

(%)Time(weeks)249532000000000025146331000000000PlaceboGefitinibNo.ofpatientsatrisk.維持治療—INFORM研究?EstimatedusingEGFR突變陽性+.EGFR突變陽性+.Randomization1:1厄洛替尼

150mg/day

健擇+卡鉑

每3周方案共4個周期OPTIMAL：研究設計ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.IIIB/IV期NSCLC既往未經治療

ECOGPS0–2EGFR突變陽性N=165.Randomization1:1OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201.04030時間(月)OSEGFR-TKI聯合化療(n=94)：中位30.39個月僅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67個月僅化療(n=21)：中位11.70個月EGFR-TKI+化療vs.僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKIvs.僅化療：P=0.057Log-rankP值<0.0001ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520..OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201.04030時間(月)OSEGFR-TKI聯合化療(n=94)：中位30.39個月僅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67個月ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.EGFR突變陽性患者化療不可或缺.OPTIMAL—OS00.20.4QuestionTKIEGFRUNKNOWNCHEMO.QuestionEGFR.ConclusionEGFRUNKNOWNCHEMO.ConclusionEGFR.BLACKBOX.BLACKBOX.明確突變狀態.明確突變狀態.EGFR狀態不明的原因送檢率低2010年中國EGFR基因送檢率9.6%標本不合格IPASS：437/1038INFORM：79/296XueC.etal.LungCancer.2012Mok,etal.NEJM2009ZhouL,etal.2011ASCO

Abstract#LBA7511.EGFR狀態不明的原因送檢率低2010年中國EGFEGFR突變檢測存在的問題基因突變檢測方法的一致性和準確度突變檢測需要足夠量的腫瘤標本腫瘤組織內的異質性腫瘤組織原發灶與轉移灶間的異質性.EGFR突變檢測存在的問題基因突變檢測方法的一致性和準確度.Conclusion

CHEMOEGFRUNKNOWN

UNKNOWNTOKNOWN.ConclusionEGFR.JMDB研究研究設計：隨機、III期、非劣效性研究IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案，最多6個周期預設的組織學亞組分析

隨機因素ECOGPS分期腦轉移史性別病理學類型組織學Vs.細胞學ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51隨機分組力比泰?

(n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2D1健擇?

(n=863)

1250mg/m2D1,D8

+順鉑75mg/m2

第1天.JMDB研究研究設計：ScagliottiGV,eta整體人群力比泰?/順鉑的OS與健擇?/順鉑相近力比泰+順鉑(N=862)健擇+順鉑(N=863)MedianOS

(95%CI)10.3mos(9.8,11.2)10.3mos(9.6,10.9)AdjustedHR(95%CI)0.94

(0.84,1.05)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.整體人群力比泰?/順鉑的OS與健擇?/順鉑相近力比泰+順鉑健預設的非鱗癌亞組分析顯示：

力比泰/順鉑治療非鱗癌患者的療效更優ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰+順鉑(N=512)健擇+順鉑(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)優效性檢驗P=0.00513.5%.預設的非鱗癌亞組分析顯示：

力比泰/順鉑治療非鱗癌患者的療效治療培美曲塞0.8gd1+順鉑120mgd121d*6周期.治療培美曲塞0.8gd1+順鉑120mgd121d*6