臨床試驗設計精選課件學習目標1.掌握臨床試驗的定義和特點2.熟悉臨床試驗的分期3.掌握臨床試驗的基本原則4.熟悉臨床試驗設計的基本步驟與內容5.掌握診斷試驗評價的基本指標精選課件第一節臨床試驗基本知識精選課件一、臨床實驗的定義臨床試驗(clinicaltrial)：以病人或健康志愿者為研究對象，通過和對照組比較來評價臨床的治療干預措施的效果及其臨床價值的前瞻性研究。臨床試驗的種類（根據處理因素的不同）：藥物臨床試驗治療方案診斷技術預防性干預措施精選課件臨床實驗的目的：通過應用現代臨床研究方法，有效地提高病人的治愈率，降低致殘率和病死率，促進病人恢復健康。精選課件臨床試驗研究示意圖研究對象（人）實驗組（干預組）對照組有效無效有效無效精選課件二、臨床治療試驗的特點

以病人或健康志愿者為研究對象必須設立對照人為的干預性措施前瞻性研究精選課件

以人為研究對象

動物實驗----動物臨床試驗----個體（病人或健康者）社區干預試驗----健康人群

精選課件心理問題（盲法）依從性問題

受試者對于干預措施及試驗過程的執行程度倫理學問題（倫理委員會；知情同意書）精選課件

必須設立對照組

通過對照組可以排除試驗因素以外的其他影響因素，要求對照除沒有受到處理因素的作用以外，在其他方面都與實驗組均衡可比。精選課件1、安慰劑對照安慰劑是一種虛擬藥物，其外形、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與實驗藥盡可能一致，但不含有實驗藥物的有效成分。目的在于消除研究者、受試者和參與評價人員等由于心理因素等影響造成的偏倚，分離出由試驗藥物所引起的真正的效應和不良反應。2、陽性藥物對照在臨床試驗中采用已知的、已批準上市的有效藥物作為實驗藥的對照，稱為陽性藥物對照。3、劑量－反應對照將試驗藥物設計成幾個劑量，而受試者隨機地分入其中一個劑量組。4、相互對照幾種藥物治療同一種疾病。臨床試驗中常用的對照有三種類型精選課件

有人為的干預措施

通過一定的預防措施、治療方法等阻斷或改變疾病自然史的措施稱為干預。干預措施經動物試驗證實對人體有效、無害。精選課件

是一種前瞻性研究

即給予干預措施后，必須隨訪觀察研究對象一段時間后，才能得到結局資料。精選課件三、臨床試驗的分期（一）Ⅰ期Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為指定給藥方案提供依據。20~30例（二）Ⅱ期在指定的醫院小規模進行，隨機盲法對照臨床試驗，對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。試驗組和對照組各100例。精選課件（三）Ⅲ期為擴大的多中心臨床試驗，進一步評價有效性和安全性。試驗組不少于300例。（四）Ⅳ期是新藥上市后的監測，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應，尤其是罕見不良反應。病例數2000例以上。精選課件四、臨床試驗設計的統計分析集意向分析集（intentiontotreat,ITT)是指主要分析包括所有隨機化的受試者，按其所分到的組別進行隨訪、評價和分析而不管其是否依從計劃完成過程。這種分析集保證了原始的隨機化分組，為統計分析提供可靠的基礎，但實際工作中有時是不合理的。比如，隨機化分組后試驗組受試者吃了對照組的藥物或是在隨機化后在沒有任何資料。

精選課件全分析集（fullanalysisset,FAS）是指盡可能按意向性分析原則，由所有隨機化的受試者以合理的方法盡可能少的合理地剔除受試者（比如：吃對照組藥物，一次藥物都沒有吃）。符合分析集（perprotocolset,PPS）指全分析集中更加符合方案的受試者子集，一般包括完成最小劑量的藥物治療、依從性好、完成主要療效指標測量的受試者。精選課件安全評價集（safetyset,SS）是用于安全性評價的數據集，應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。精選課件五、臨床試驗的基本原則隨機（Randomization)對照（Control)

重復(Replication)

盲法(Blinding)

精選課件

盲法的概念盲法是指按試驗方案的規定，盡量不讓臨床試驗的受試者、研究者、參與療效和安全性評價的人員知道病人接受的是何種藥物，從而避免他們對試驗結果的人為干擾。精選課件在具體實施過程中盲法可分為：不盲、單盲、和雙盲。

盲法的分類精選課件

概念：研究對象與研究者都了解分組情況，試驗公開進行。多適用于有客觀觀察指標的試驗。

應用：干預為外科手術，或可能引起生活方式（包括飲食、鍛煉、吸煙等）的改變措施等。

優點：簡單易行。

缺點：研究者、研究對象均可產生偏性。不盲精選課件

概念：是指只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是實驗組還是對照組。

優點：簡單易行，可以避免來自研究對象（病人）主觀因素對實驗結果的影響。

缺點：不能避免研究者對實驗結果的影響，易造成實驗組和對照組的處理不平衡。單盲精選課件

概念：是指不但研究者和研究對象不了解分組情況，且負責資料收集和分析的人員也不清楚分組情況，從而使研究結果的評價得以客觀地進行。

優點：可以避免研究對象和研究者的主觀因素對試驗結果的影響。

缺點：方法復雜，較難實行，一旦出現意外，較難及時處理。雙盲精選課件

安慰劑雙模擬技術膠囊技術

盲法的實現精選課件安慰劑（placebo）：應與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。

研究藥物（實驗組）

安慰劑（對照組）精選課件雙模擬技術（doubledummy）：為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。精選課件研究藥研究藥賦形劑對照藥對照藥賦形劑試驗組對照組精選課件息斯敏組克敏能組A藥：息斯敏A藥：克敏能B藥：克敏能樣安慰劑B藥：息斯敏樣安慰劑雙模擬試驗精選課件膠囊技術：將試驗藥與對照藥裝入外形相同的膠囊中以達到雙盲目的的技術。試驗藥-益清通膠囊對照藥-腦安膠囊精選課件第二節臨床試驗設計的基本步驟和內容精選課件

選題確定處理因素選擇受試對象確定合適的設計類型設置對照組隨機化分組盲法的應用臨床試驗評價—效應及安全性評價

數據管理及統計分析倫理學問題精選課件立題需從先進性、科學性、可行性全面考慮，廣泛查閱國內外文獻，找出某些尚未或未完全研究清楚的問題，結合本單位的工作基礎與研究條件，確定既有創新點又有可行性的課題。一、選題精選課件二、確定處理因素處理因素即研究者所施加的干預措施，通常根據研究目的，結合專業選定少數幾個主要因素。干預措施經動物試驗證實對人體有效、無害。精選課件三、選擇受試對象(一)

病例來源(二)診斷標準(三)納入標準(四)排除標準精選課件根據研究的目的、要求、試驗所需的病例數及技術力量等選擇病例。病人來源：門診病人和住院病人(一)病例的來源精選課件病例應根據統一、公認的診斷標準進行選擇。診斷標準一般由相關學科的世界性、全國性或地區性學術會議制定。(二)診斷標準精選課件(三)納入標準診斷明確的病例不一定符合研究的要求，要根據研究目的和具體的條件，慎重制定納入標準。在制定時需考慮以下因素：

研究對象應有代表性（活動期潰瘍）

選擇對干預措施有反應的病例（敏感人群）

年齡、性別、病情分型及嚴重程度精選課件嚴重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳患者嚴重的合并癥、并發癥試驗藥物禁忌癥、過敏、不良反應最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況(四)

排除標準精選課件例：在呋喃唑酮治療消化性潰瘍的臨床試驗中：納入標準：經胃鏡證實為活動性潰瘍的病例。排除標準：①對呋喃唑酮過敏；②伴有胃癌；③伴有嚴重肝病；④胃手術后吻合口潰瘍。

精選課件四、確定合適的設計類型（一）平行組設計為試驗藥設置一個或多個對照藥，試驗藥也可按若干種劑量設組。受試者隨機地分入各個組別，他們在試驗前處于相同的條件，在試驗中除了試驗藥物不同外，其余條件相同。精選課件平行組設計的常見形式如下：簡單平行對照設計試驗組對照組多組平行對照設計試驗組安慰劑組陽性對照組精選課件多劑量平行對照設計試驗組高劑量(20mgtid)試驗組中劑量(10mgtid)試驗組低劑量(5mgtid)安慰劑對照組(0mgtid)聯合用藥(兩種藥物)平行對照設計安慰劑組(O)A藥組(A)B藥組(B)A+B組(A+B)精選課件聯合用藥(三種藥物)平行對照設計安慰劑組(O)A藥組 (A)B藥組 (B)C藥組 (C)A+B組 (A+B)A+C組 (A+C)B+C組 (B+C)A+B+C組 (A+B+C)精選課件最簡單的交叉設計是2

2形式，即對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種藥物，而第一階段接受何種處理是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種處理。（二）交叉設計精選課件鹽酸托烷司瓊是由諾華公司上市的5-HT受體拮抗劑。用于緩解化療所致的惡心和嘔吐。某制藥公司生產了國產的鹽酸托烷司瓊。目的：國產與進口鹽酸托烷司瓊比較，評價國產鹽酸托烷司瓊的有效性和安全性。設計：采用雙盲雙模擬隨機交叉對照設計。受試對象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。兩個序列：國產進口

進口國產于化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天（洗脫期）。2×2交叉設計實例精選課件通過處理的不同組合對兩個或多個處理同時進行評價。可檢驗藥物間是否有交互作用(拮抗、協同)，尋找藥物配伍的最佳組合。

（三）析因設計精選課件2×2析因設計B因素A因素不用A藥用A藥不用B藥OA用B藥BA+B精選課件析因設計實例目的：通過科學設計的雙盲雙模擬安慰劑和活性藥對照的臨床試驗，初步明確XXX中藥對血脂的調節作用，并比較評估XXX中藥和辛伐他汀單獨或合并治療高脂血癥的療效，為下一步多中心臨床研究的方案設計提供依據。設計：采用雙盲雙模擬、隨機平行對照析因設計入選標準：遵循降脂飲食控制后血漿TC或TG仍滿足入選標準的患者。精選課件患者入選后進行4周飲食控制，在基線期末符合入選標準的患者被隨機分為四組：XXX中藥模擬片，加辛伐他汀模擬片(O)160mgXXX中藥，加辛伐他汀模擬片(A)20mg辛伐他汀，加XXX中藥模擬片(B)160mgXXX中藥，加20mg辛伐他汀(A+B)XXX中藥每日三次，辛伐他汀每日一次。治療時間為12周。精選課件序貫試驗（sequentialtrial）是一種邊試驗、邊分析的方法。按照觀察對象進入試驗的次序，每得到一例或一批的觀察結果就進行一次統計分析，一旦得出拒絕H0的結論，就可停止試驗，否則，根據具體情況作出繼續或停止試驗的決定。（四）成組序貫設計精選課件n個患者試驗開始試驗結束進行統計分析第一階段結束n個患者n個患者第二階段結束第一次統計分析第二次統計分析第k次統計分析成組序貫試驗基本思想精選課件成組序貫設計常用于下列兩種情況：試驗藥與對照藥的療效相差較大，但病例少且臨床觀察時間較長。懷疑試驗藥有較高的不良反應發生率，采用成組序貫設計可以較早終止試驗。精選課件五、設置對照組

對照的作用臨床試驗中常用的對照形式對照組的設置要求精選課件排除非處理因素的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。（一）對照的作用處理組：對照組：處理因素非處理因素+處理效應+非處理效應非處理因素非處理效應處理因素處理效應比較結果精選課件標準對照新療法+傳統療法安慰劑對照相互對照幾種藥物治療同一疾病劑量反應對照（二）臨床試驗常用的對照形式精選課件（三）對照的設置要求

均衡

同步

專設精選課件下列特殊情況下，不可能或不必設置對照組：

-罕見病不易獲得足夠的病例數

-嚴重疾病不允許病人不接受治療

-特效藥物不給病人服用違反道德

精選課件六、隨機化分組

隨機化的三個含義：抽樣隨機：代表性分組隨機：均衡性試驗順序隨機：平衡試驗順序和時間的影響精選課件

臨床試驗常用的隨機化分組方法完全隨機化區組隨機化分層隨機化精選課件完全隨機分組模式

目標人群隨機抽樣研究對象試驗組對照組隨機分配陽性陰性陽性陰性精選課件實驗組對照組實驗組對照組第一層第二層受試者預選對象按納入標準隨機化隨機化按特征分層分層隨機分組模式精選課件例：在胃潰瘍療效研究中，性別和潰瘍面（大、中、小）是兩個重要的預后因素，如果先按患者性別和潰瘍面的大小分層：

性別男女

潰瘍面

小中大小中大然后將各層研究對象隨機分到實驗組和對照組。精選課件隨機應從設計的分組模式

入選病例

不征求意見組征求意見組

對照組

同意不同意

↓↓

試驗組

對照組隨機化隨機應從設計分組模式精選課件七、盲法的應用當用主觀指標（如疼痛）反映療效和安全性時，必須使用雙盲試驗，即使用客觀指標，也盡量用雙盲試驗。精選課件由不參與臨床試驗的人員根據已產生的隨機數對試驗用藥進行分配編碼的過程稱為藥品編盲。隨機數、產生隨機數的參數及試驗用藥編碼統稱為雙盲臨床試驗的盲底。盲底應一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。（一）藥物編盲與盲底保存精選課件（二）應急信件與緊急揭盲

為了在緊急情況下醫生能知道病人所用藥物以便進行搶救。應當準備好外面有病人編號，內部有所用藥物的應急信件。以便醫生在緊急情況時拆開，這稱為緊急揭盲。精選課件（三）盲態審核

按照統計方案的要求進行盲態審核，盲態審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數據；是否需定義離群值；是否需在統計模型中加入某些影響因素作為協變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態審核下所作的決定不應該在揭盲后被修改。精選課件（四）揭盲規定

在臨床試驗研究中，當試驗組與對照組的例數相等時，一般采用兩次揭盲。兩次揭盲都由保存盲底的有關人員執行。精選課件（五）數據鎖定與第一次揭盲

在盲態審核并認為所建立的數據庫正確無誤后，由主要研究者、藥物注冊申請人、生物統計學專業人員和保存盲底的有關人員對數據庫進行鎖定。鎖定后的數據文件不允許再作變動并將數據庫保存備查。然后進行第一次揭盲，將數據庫交生物統計學專業人員進行統計分析。

精選課件（六）第二次揭盲當統計分析結束后進行第二次揭盲，此次揭盲即可知道哪一組為試驗組。

精選課件八、效應指標的選擇觀察指標是指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目，統計學中將其稱為變量。觀察指標可分為主要指標和次要指標。精選課件主要指標又稱目標指標或終點指標,是與試驗目的有本質聯系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標，通常主要指標只有一個。

主要指標選擇原則：

易于量化、客觀性強、重復性高。

在相關研究領域已有公認的準則或標準。

主要指標必須在臨床試驗前確定，并用于試驗樣本含量的估計。精選課件次要指標

次要指標是指與試驗目的相關的輔助性指標，在試驗方案中，也需明確定義，并對這些指標在解釋試驗結果時的作用以及相對重要性加以說明。精選課件當難以確定單一的主要指標時，可按預先確定的計算方法，將多個指標組合構成一個復合指標。如臨床上采用的量表就是一種復合指標。

復合指標精選課件九、數據管理

研究者填寫病例報告表（CRF,casereportform）。監查員核查CRF。數據管理員對CRF建立錄入程序，并根據CRF做人工核查，產生疑問數據表（DQF,dataqueriesform）。精選課件監查員將DQF交研究者確認或更正。檢查后數據由兩個數據錄入員獨立輸入數據管理員對雙份錄入數據庫進行核查數據管理員向數據審核小組提交數據情況報告盲態審核數據鎖定交統計分析人員進行數據分析精選課件數據管理新藥臨床試驗要保證新藥研究原始資料和檔案的真實、科學、規范和完整。數據管理的目的是將來自受試者的數據迅速、完整、無誤的納入報告。根據試驗方案所制定的病例報告表的規范化操作。數據管理工作包括：研究者是數據填寫的第一執行者，監查員需要核實研究者填寫的數據的真實、可靠；數據管理員保證將病例報告表數據完整真實地錄入計算機；統計分析人員對數據的邏輯合理進行檢查，并對數據鎖定直至做出統計分析，寫出統計分析報告。精選課件十、臨床試驗中的倫理學問題

試驗研究過程中不應對患者帶來任何傷害。

研究方案應符合赫爾辛基宣言和倫理道德要求，試驗前獲得倫理委員會批準和學術委員會審定后方可開始臨床試驗。

知情同意:受試者入選前，研究人員須獲得受試者簽字的書面知情同意書。精選課件

患者有權在試驗的任何階段不需要任何理由退出研究。對中途退出研究的患者應該一如既往地給予關心和治療，不應歧視他們。

參加試驗的醫生應時刻負有醫療職責，應充分掌握試驗藥物可能的不良反應及其搶救措施；觀察病房要備有搶救藥品與設備，以保障受試者的安全。

每個參加試驗的研究人員應經過GCP（臨床試驗管理規范）訓練，具有合格的資格。精選課件臨床試驗監查CRF統計分析統計與臨床報告SFDA/CDE批準與上市計劃和安排數據管理臨床試驗過程精選課件病例篩選簽署知情同意書分發藥物編號療效及安全性評價提前中止試驗完成試驗揭盲統計分析盲底封存試驗組對照組患者入組流程精選課件第三節臨床試驗設計實例精選課件

阿糖腺苷治療單純皰疹性腦炎的療效研究的設計單純皰疹性腦炎屬致死性腦炎，是美國最常見的“散發性腦炎”。病死率高達50%-70%，而且存活者中也有部分留有不可逆轉的神經系統后遺癥。所以對其抗病毒治療倍受重視。阿糖腺苷已在體外和無對照治療試驗中發現具有抑制單純性皰疹的作用。因此，用標準臨床試驗進行阿糖腺苷的療效觀察十分必要。精選課件一、研究目的評價阿糖腺苷治療單純皰疹性腦炎的療效。觀察阿糖腺苷可能存在的藥物不良反應。精選課件二、研究對象1972年10月起在美國某醫療中心住院的單純皰疹性腦炎病人（所有病人均爭得病人或其親屬的同意）。符合單純皰疹性腦炎診斷標準前三項的腦炎病人，在征得病人或其親屬的同意參加試驗后。單純皰疹性腦炎的診斷標準：具有腦炎的臨床表現和腦電圖改變特征。腦脊液中無細菌、真菌和其他病毒感染的證據。顱腦穿刺排除硬膜下、硬膜外、顱內膿腫、血腫及腫瘤。生存者中急性期和恢復期血清單純皰疹病毒抗體4倍以上增高。腦穿或尸解腦組織分離到單純皰疹病毒。精選課件采用簡單隨機分組的方法。即從隨機數字表中讀取一組隨機數字，如：83545413075627859527363839716449272895963229632292956272650210，每一位病人對應一個隨機數字，隨機數字為01234分入A組，隨機數字為56789則分入B組。三、分組方法精選課件對所有進入試驗的病人進行腦穿術后進行治療試驗。病人進行腦穿術后進行試驗A組用阿糖腺苷（A制劑），B組用阿糖腺苷（B制劑）。兩組阿糖腺苷劑量均為每日15mg/kg體重腦穿皰疹病毒陽性組療程為10天，腦穿皰疹病毒陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。四、研究方法精選課件阿糖腺苷（A制劑）、阿糖腺苷（B制劑）分別為安慰劑和阿糖腺苷，即用A