抗血小板藥物的應用1精選課件

冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心能及生活質量，延長壽命，這已被20多年來相關臨床試驗和大量臨床實踐所證實。但是，接受PCI治療的冠心病病人無論是在圍手術期還是術后長期，發生血栓的危險性均明顯增高。據報道，術后24h內急性血栓形成的發生率為0.6%，4周內亞急性血栓發生率為0.5%～18%，術后1年因血栓性疾病導致心肌梗死或死亡的發病率為15.8%。前言2精選課件冠脈血栓的形成血管內皮破損血管內皮脫落血管內支架3精選課件

1、病人常并存糖尿病、高脂血癥、吸煙等易導致血栓形成的高危因素，經常處于血小板活化和纖溶活性下降狀態。2、PCI的器械擴張可使冠狀動脈局部斑塊破裂，內皮完整性破壞，表達組織因子，從而啟動凝血過程，導致局部血栓形成。

PCI術后血栓高風險的主要原因4精選課件

3、支架金屬表面生物—血液相容性降低，易誘發支架內血栓形成。接受新的PCI技術，如血管內放射治療、帶膜支架、藥物洗脫支架植入術時，比普通金屬支架植入術后的內皮愈合速度減慢，使血栓危險性增高。4、接受PCI的病人往往合并心臟以外其他部位的動脈，以及冠狀動脈PCI靶病變以外的粥樣硬化斑塊。5精選課件電子顯微鏡下的血小板形態示意圖6精選課件血小板聚集形成血栓

血流中的正常血小板

血小板粘附于損傷的內皮表面并被激活

血小板內皮細胞內皮下腔血小板粘附到內皮下腔血小板血栓血小板激活7精選課件抗血栓藥物抗凝藥抗血小板藥溶栓藥阿司匹林替羅非班噻氯匹啶抵克力得西洛他唑8精選課件不同種類抗血小板藥的作用機理抑制作用

促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑9精選課件【阿司匹林】作用機制：①抑制前列腺素合成酶，減少PGH2和TXA2的合成；②抑制環氧化酶；③抗炎作用。臨床評價：A最經濟，應用最廣泛的抗血小板制劑；

B抗血小板作用相對較弱,胃腸道副作用。回答:首先，動脈粥樣硬化版塊破裂后，暴露了內皮下膠原組織，在炎癥細胞產生的趨化，粘附以及細胞因子作用下，血小板粘附在破裂處，粘附后血小板活化，釋放血栓素A2(TXA2)二磷酸腺苷（ADP），凝血酶等，使血小板聚集，并和凝血瀑布終產物纖維蛋白交聯，最終導致血栓形成。在血栓形成過程中血小板起關鍵作用，TXA2是活化血小板的重要因素，阿司匹林是環氧化酶（COX）抑制劑，主要通過減少TXA2的合成發揮抗血小板作用。阿司匹林減少TXA2的合成過程是一個涉及多種酶的級聯反應。阿司匹林通過它的乙酰基與含有600個氨基酸的酶活性中心不可逆結合（530位的絲氨酸殘基），使血小板的環氧化酶（即PG合成酶）乙酰化，從而抑制了環內過氧化物（前列腺素類化合物）的形成，其中第一步就是抑制花生烯酸轉化為前列腺素H2(PGH2)，PGH2是不穩定的中間產物，它至少可產生5種具有不同生物活性的前列腺素物質，其中包括TXA2和前列環素（PGI2）。此外，阿司匹林還通過其他途徑抑制血栓形成。包括：影響纖維蛋白的形成；大劑量阿司匹林對纖溶有抑制和促進的雙向效應，而促纖溶活性占主要作用；抑制炎癥；對一氧化氮生成的影響；抗動脈粥樣硬化效應；抗氧化效應以及對抗自由基等。

10精選課件如無禁忌癥，所有PCI手術患者均應首選并持續服用。阿司匹林服用后30-40分鐘血漿峰值即可出現，服藥1小時出現抑制血小板聚集作用，生物利用度為40%-50%。但如服用腸溶片，則血漿峰值于服藥后3-4小時出現。阿司匹林可以胃吸收。因此，若為達到速效，而且在用腸溶片時，應嚼碎服用。臨床應用【阿司匹林】11精選課件【噻氯匹定/氯吡格雷】作用機制：1、選擇性地與血小板表面ADP受體P2Y12結合，而不可逆地抑制由膠原和凝血酶誘導的血小板聚集。2、抑制由膠原和凝血酶誘導的血小板聚集。臨床評價：A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B起效慢,偶可引起粒細胞減少和血栓性血小板減少性紫癜(TIP)等嚴重不良反應.自費且價格高。12精選課件

其適應證和阿司匹林相似。噻氯匹啶劑量為250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒細胞減少等，因此逐漸被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg負荷劑量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈現量效關系，在不同個體中有明顯差異。臨床應用【噻氯匹定/氯吡格雷】13精選課件

300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷對ADP誘導的最大血小板聚集率的影響：600mg優于300mg，但900mg與600mg相似。目前不支持對穩定型心絞痛患者聯合應用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠狀動脈支架術后或急性冠脈綜合征初期內聯合應用。【噻氯匹定/氯吡格雷】14精選課件【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】

單克隆抗體：ReoPro

（abciximab

阿昔單抗）肽類：KGD環肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班）分類15精選課件【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】作用機制：

阻斷或妨礙血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結合，有效的抑制各種血小板激活劑誘導的血小板聚集，防止血栓形成，從而達到抗血栓的目的。臨床評價：

直接抑制血栓形成的關鍵和唯一通路，作用最強，最直接，最昂貴的抗血小板制劑。16精選課件

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途徑，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑是最強的抗血小板藥。【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】17精選課件GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識：１.能使ＰＣＩ術后急性缺血事件的發生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，緊急血管重建術等。2.三種ＧＰＩＩb/Шa受體拮抗劑在ＰＣＩ中的作用均已得到全面評價。其中阿昔單抗能使ＰＣＩ術后３０天內主要心血管事件下降３５％－５０％，而依替巴肽和替羅非班可使之下降１５％－３５％。３.雖然所有ＰＣＩ患者應用ＩＩb/Шa受體拮抗劑都能獲益，但獲益最大的是肌鈣蛋白陽性或是合并糖尿病的高危患者。18精選課件GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識：４.ＩＩb/Шa受體拮抗劑對各種ＰＣＩ操作都是有益的。

５.ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關，劑量是決定其臨床效果的重要因素。６.ＩＩb/Шa受體拮抗劑和過量的普通肝素合用可能會增加患者出血的危險性。19精選課件【西洛他唑】作用機制

是磷酸二酯酶抑制劑，它可使血小板內cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集，并有擴張血管的作用。它能阻斷磷酸二脂酶III，從而使血小板包內的cAMP濃度升高，進入可以使游離鈣更多地變成鈣的儲存顆粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板內TXA2生成減少，使ADP和5HT釋放減少，從而使血小板的二次聚集量減少。20精選課件Thrombin西洛他唑抑制血小板聚集的作用機理Fibrinogen

vWF血小板CollagenADPSerotoninEpinephrineTXA2

刺激

傳導血小板

西洛他唑

cAMPPDGF等阿司匹林

血流切應力GPIIb/IIIa拮抗劑21精選課件對比阿司匹林+噻氯匹啶以及阿司匹林+西洛他唑對支架術后一月內血栓發生率的影響，兩方案并無顯著差異，且后者偏低。對比阿司匹林+西洛他唑與阿司匹林+氯吡格雷對ＢＭＳ術后的亞急性血栓形成及ＭＡＣＥ率，二者無顯著差異。【西洛他唑】22精選課件

慢性周圍動脈閉塞性疾病為其主要適應證，已經我國藥監局（SFDA）批準在國內上市。臨床試驗顯示，100mg每日1~2次，有效率達76%~88%。在美國、中國有大型臨床試驗結果證明可用于冠狀動脈支架放置后預防再狹窄，結果顯示良好，而且再狹窄率也較對照組低。在日本、韓國都已批準用于預防腦卒中再復發的適應證。目前正在中國進行增加預防腦卒中再復發適應證的臨床試驗。

臨床應用【西洛他唑】23精選課件

一、預先治療由于抗血小板藥物需經一定的體內代謝過程才能發揮最大的血小板抑制作用，因此有必要對計劃行PCI的病人預先抗血小板治療。擇期PCI病人術前應進行充分的抗血小板治療，如服用氯吡格雷75mg/d，5天以后可達到最大血小板抑制。急診PCI病人應在術前給予負荷劑量的抗血小板藥物，如ASA300mg，氯吡格雷300-600mg，頓服，使其快速發揮血小板抑制作用。目前多主張在PCI術前使抗血小板藥物達到有效濃度。PCI圍手術期治療原則24精選課件二、長期治療由于PCI后各種致血栓高危因素仍持續存在，因此進行長期抗血小板治療是非常必要的。以往已有很多臨床試驗的結果支持長期服用ASA。近年公布的CREDO試驗證實，PCI術后持續服用氯吡格雷12個月，與僅服1個月比較，可使MI、中風和死亡聯合終點相對危險降低27%。這種受益在所有患者亞組均一致，且一年時出血并發癥未見明顯增加，未觀察到致死性出血或顱內出血，進一步證實了長期抗血小板治療的益處。25精選課件1．ASA的替代治療：ASA抵抗發生率約為5%～45%；部分PCI術后病人因出現胃腸道刺激癥狀、眼底出血、誘發痛風等，不能耐受ASA治療；個別病人可能出現蕁麻疹、血管神經性水腫、哮喘等過敏反應，此時可考慮用西洛他唑及氯吡格雷替代。2．氯吡格雷的替代治療：當出現氯吡格雷抵抗或不能耐受的副作用時，可聯用ASA、西洛他唑、肝素或低分子肝素作為替代治療。在國外還可考慮應用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作為替代藥物。特殊情況下的抗血小板治療26精選課件

3．極少數情況下病人既是PCI的強適應證，同時又需盡快外科手術或接受永久起搏器植入等時：可僅對供血功能意義最大、導致嚴重心肌缺血甚至危及生命的靶病變行普通金屬支架植入術，不用或用少于標準劑量的ASA及氯吡格雷，而將肝素（或LMWH）、西洛他唑等半衰期短的抗栓藥作為主要治療藥物。4．氯吡格雷在藥物洗脫支架術后、帶膜支架術后至少服用一年、血管內放射治療后所需服用時間并不一致。27精選課件

臨床應用ASA期間不能防止患者發生血栓并發癥，或實驗室檢查發現ASA對血小板的一種或多種功能沒有抑制性的影響。心衰患者中ASA抵抗發生率56%（DavidCS，2002），穩定性心絞痛患者ASA抵抗發生率29.2%（GumPA,2001），急性心梗患者ASA抵抗發生率35-40%（KjellA,2003）。阿司匹林抵抗28精選課件（1）外源性因素。如吸煙，運動和精神壓力導致去甲腎上腺素水平增高，非甾體類抗炎藥的競爭抑制作用，ASA劑量不足，血小板壽命短、更新過快等。（2）內源性因素。如COX-2未被抑制，COX-1的多態性，有核細胞中新生的COX-1未被抑制，自由射線等非酶途徑導致花生四烯酸過氧化，脂氧酶活性增強導致12羥花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多態性等。ASA抵抗的機制29精選課件阿司匹林抵抗的識別

血小板聚集率測定

PlateletFunctionAnalyzer(PFA)-100

血小板血栓素生成測定血小板表面抗原測定30精選課件ASA抵抗的定義阿司匹林抵抗（符合２條以上）*０.５mg/ml花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥２０％

*５umol/lＡＤＰ誘導的血小板聚集率≥７０％

*快速血小板功能檢測阿司匹林反應單位≥５５０31精選課件

氯吡格雷抵抗

用藥后ADP誘導的血小板聚集率降低值小于基礎值的10%，或血小板受體（P選擇素）陽性率在用藥后降低不超過10%。氯吡格雷抵抗的發生率約在5%~35%之間。2003年德國Müller在105例PCI病例中發現約5%的病人對氯吡格雷無反應，術后2例支架內發生血栓，均見于對氯吡格雷治療無反應者。氯吡格雷抵抗病人MACE發生率為40%，而氯吡格雷敏感者僅6.7%。由于氯吡格雷抵抗的發生率不低，且對于PCI術后病人的預后影響較大，因此臨床應充分加以重視。32精選課件

氯吡格雷抵抗的原因尚不完全清楚，可能與細胞色素P450(CYP)3A4活性下降、ADPP2Y12