肝肺綜合征發病機制的研究進展

肝肺綜合征是指晚期肝肺血管擴張和與其維持岳陽狀況的異常低氧血癥，以及相關的病理生理變化和臨床表現。臨床表現為基礎肝疾病和嚴重低氧血癥。HPS是肝臟疾病終末期的一種嚴重肺部并發癥,其診斷條件包括:無原發心肺疾患的終末期肝病、吸氣時動脈氧分壓(PaO2)<70mmHg或(和)肺泡—動脈氧分壓差>2.67kPa、二維對比增強超聲心動圖或多聚白蛋白肺灌注掃描其肺內分流率>7%。按此標準,在晚期肝硬化患者中,發病率為5%～29%,預后差。1病理改變和疾病機制1.1hps的病理特性肺內微循環小血管擴張,這可能起源于毛細血管網前小動脈張力下降,目前認為可能與血管再生、重塑有關。1.2hps的感染機制1.2.1nos抑制劑考慮HPS患者肺內擴血管物質與縮血管物質比例失衡,導致肺內血管擴張,近來研究較多的是一氧化氮(NO)和內皮素。NO在HPS發病機制中的作用成為研究熱點。HPS時肺內NO生成增多,NO在肝硬化的高動力循環狀態中起重要作用。Cremona觀察到HPS患者呼出氣體中NO含量是健康人的3倍,肝移植術后3個月患者呼出氣體中NO含量又恢復正常。HPS患者使用NO合酶(NOS)抑制劑亞甲藍,患者的低氧血癥可能得到迅速糾正。肺內NOS有2種:誘導型(iNOS)和內皮型(eNOS),文獻研究表明HPS肺組織和肺血管多為eNOS活性增強,iNOS活性無明顯變化,說明肺內NO生成增多是肺內eNOS活性增強結果。同時,eNOS活性增強所致低氧血癥、過度通氣、肺泡—動脈氧分壓差增加、對去氧腎上腺素(新福林)反應降低,這些改變都可被NOS抑制劑所逆轉。HPS患者體內代謝產物的蓄積也是eNOS合成增多的原因之一。目前的共識是:肺血管內吞噬細胞的iNOS活性表達升高使肺內NO產生過多,導致HPS發生。1.2.2并發癥及其病理改變①肺泡通氣/血流比例失調:由于肺血管擴張,肺泡血流增加,肺泡通氣/血流比例失調,形成功能性的右向左分流;此外,肺血管擴張多出現于肺的中下葉,加之患者直立時,重力使肺下葉的血流增加,加重肺泡通氣/血流比例失調,患者出現直立性低氧血癥。②彌散障礙:肺血管擴張和血管壁的增厚,增加彌散距離;肝硬化患者呈高動力循環狀態,肺泡血流時間減少,加重彌散障礙。③肺內動-靜脈解剖分流增加:HPS的另2種病理特點是肺內蜘蛛痣和動靜脈交通的出現,形成右向左分流,即解剖分流;僅僅出現肺內蜘蛛痣,吸氧治療有效;出現動靜脈交通,吸氧治療無效,肝移植后仍無改觀。2低氧主訴及兩種訴訟類型HPS既往無任何可引起低氧血癥的心肺疾患,其主要臨床表現為伴隨慢性肝病出現的呼吸系統癥狀和低氧血癥。常見主訴為逐漸加重的活動性呼吸困難;此外,還有發紺和杵狀指。典型患者表現為直立性低氧血癥,習慣半臥位,這是由于重力影響,立位時肺血管擴張使肺底血流量增加所致。直立性低氧血癥敏感度較低,常見于較嚴重HPS患者。臨床表現為呼吸困難、紫紺、杵狀指、肝掌、蜘蛛痣。3hps診斷標準HPS的診斷標準包括臨床三聯征的特征:具有慢性肝病或門脈高壓;肺泡-動脈氧分壓差增大;肺內血管擴張的證據。目前HPS診斷標準應為:肝硬化基礎上+肺血管擴張+直立性低氧血癥(PO2<70mmHg);如果沒有直立性低氧血癥,說明僅僅有肺血管擴張,沒有達到HPS。PO2雖是常用的反映氧合能力的指征,但是在低氧條件下,容易被過度通氣和高動力循環所代償,因此在診斷中,不如肺泡—動脈氧分壓差敏感。4輔助檢查4.1及時進行動脈血氣分析動脈血氧飽和度檢查簡單、無創,可初篩監測慢性肝病合并呼吸困難,杵狀指及接受肝移植評估的患者,如伴有低氧血癥或血氧飽和度(SpO2)下降應及時進行動脈血氣分析。由于半數動脈血氧飽和度正常的肝硬化患者結果為假陰性,所以患者的動脈血氧飽和度只要≤97%時就應該進行動脈血氣分析以獲取真實氧合情況。病史及體格檢查高度支持HPS診斷時,動脈血氣分析采血應在呼吸室內空氣時進行,HPS患者動脈血氣分析結果為肺泡-動脈氧分壓差增大可以伴有或不伴有低氧血癥。肺泡—動脈氧分壓差正常范圍隨年齡增加而增長并且在健康人中變異較大,使用年齡校正的肺泡—動脈氧分壓差可以明確診斷。4.2超聲波檢測法經胸腔對比超聲心動可用于確診有無肺內血管擴張。正常超聲心動檢查后給患者靜脈注射雙氧生理鹽水,進入體內后形成微氣泡,可以通過超聲波檢測到。HPS時存在肺內分流,右心室回聲模糊粗糙,超過3次心跳以上時間后對比劑進入左心室。40%的肝硬化患者對比超聲心動結果異常,只有少部分因血管擴張導致低氧血癥符合HPS的診斷。4.3肺內血管分流形成診斷靜脈注射的放射標記白蛋白聚合物直徑較大,約20μm,通常會滯留于肺微循環內,通過閃爍顯影會確定肺的攝取量。存在肺內血管分流時,一部分聚合白蛋白流經肺臟進入體循環。一項研究表明,PaO2<60mmHg的患者中,HPS患者MAAscan檢查陽性;而同樣程度低氧血癥的慢性阻塞性肺氣腫患者結果卻為陰性,提示此方法具有良好的特異性。另有報道認為利用TC-MAA肺灌注掃描顯示HPS組肺外分流率明顯高于肝硬化組和健康對照組。4.4氧化碳散射量對比HPS患者的肺功能檢測多為異常,但不具有特異性。一項關于18例HPS患者的研究中,15例一氧化碳彌散量低于預測值80%。還有一項研究提示,測定HPS患者肺一氧化碳彌散功能,對于HPS的早期診斷具有重要的參考價值,肺內血管擴張者實際上存在著肺泡與毛細血管之間的氧氣彌散失平衡。4.5hps的檢測HPS患者胸部CT可顯示肺遠端血管擴張,有大量異常的末梢分支,可提示HPS的存在,但無特異性。胸部CT排除低氧血癥的其他原因:肺氣腫、肺纖維化等。薄層CT掃描顯示HPS的肺段動脈直徑與鄰近支氣管直徑的比率明顯大于無低氧血癥的肝硬化患者。4.6線胸片的測定在HPS時表現無特異性,立位時X線胸片可見到在兩肺基底部顯示間質性浸潤,為血管擴張的陰影,平臥時消失,尚需與肺間質纖維化相鑒別。5治療5.1一般治療包括治療原發病,改善肝臟功能或延緩肝硬化的進程,減低門靜脈壓力,有可能減少肺內右向左分流。5.2氧氣和高壓氧室適用于輕型、早期HPS患者,可以增加肺泡內氧濃度和壓力,有助于氧彌散。5.3以合并hps者為依托,移植后其病死率及并發癥肝移植是治療HPS唯一有效措施,可逆轉肺血管擴張。HPS合并的進行性低氧血癥可作為肝移植的適應證。有學者認為HPS在肝硬化中的發病率為5%～29%,如不進行肝移植其病死率可高達41%。還有報道認為85%以上的患者術后低氧血癥明顯改善,但是移植后低氧血癥改善的時間長短不一,有的1年以上。另外,合并HPS者肝移植后病死率明顯增高,特定的術后并發癥有肺動脈高壓、腦栓塞或出血、術后低氧血癥;需要更長時間的輔助機械通氣。過去曾采用變換體位或吸入NO改善氣體交換,后來研究集中在圍手術期藥物治療HPS以提高生存率。5.4飽和度下降的hps患者的治療PaO2<60mmHg或活動后氧飽和度下降的HPS患者的主要治療是給氧。由于給氧可以影響肺血流,減輕肝細胞損傷,因此氧療是有益的且風險較低。5.5肝內門體分流術聯合放射性核素肺灌注掃描曾有報道分析經頸靜脈肝內門體分流術治療7例肝硬化伴HPS患者的療效,其中6例氧合改善。另有報道4例經頸靜脈肝內門體分流術治療后6個月動脈氧分壓提高20mmHg,經過連續放射性核素肺灌注掃描,發現經頸靜脈肝內門體分流術治療后肺內分流及心輸出量增加,提示其改善的氧合不是通過糾正肺內血管擴張起的作用。也有經頸靜脈肝內門體分流術治療改善氧合失敗甚至其治療后發生HPS的報道。因此,經頸靜脈肝內門體分流術治療HPS尚無定論,需要臨床試驗進一步驗證其效果。5.6藥物及血漿置換目前還沒有治療HPS的有效藥物,有小樣本非對照試驗結果認為擬交感神經藥,生長抑素,阿米三嗪等藥物及血漿置換對HPS無效。曾有報道2例兒童HPS患者使用阿司匹林可提高動脈血氧合;另外有開放試驗報道大蒜素治療HPS有效,后來連用6個月大蒜素粉劑觀察其療效,15例患者有6例PaO2提高10mmHg,1例患者連用1.5年后低氧血癥得以糾正。6hps程度的影響大多數HPS患者肺血管擴張逐漸加重,低氧血癥日益惡化,自發緩解者少見。隨訪發現未進行肝移植的HPS患者病死率明顯增高,死亡原因為肝功能衰竭并發癥和HPS引起的嚴重低氧血癥,提示HPS是影響肝硬化患者預后及發生門脈高壓并發癥的重要因素。另有一項研究表明即便輕度低氧HPS患者,夜間睡眠時氧飽和度也會明顯低于無HPS的肝硬化患者。觀察HPS程度與肝移植結局關系時發現術前PaO2≤50mmHg或同時聚集體白蛋白分流≥20%明顯預示術后死亡發生。及早診斷HPS并采用相應治療對改善其預后有很大幫助,由于HPS