Chapter3.藥代動力學PKPD(DMPK)1991年前40%的受試化合物因為不適宜的藥代性質（吸收不完全、代謝太快或廣泛、分布不合理等）而終止.Chapter3.藥代動力學PKPD(DMPK)199葡萄糖醛酸軛合最普遍-BioNMRLabUSTC課件藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出產生藥理藥性的作用部位藥劑相藥代動力相藥效相吸收可供吸收藥物生物利用度與蛋白結合藥物游離藥物代謝失活代謝活化失活產物失活產物轉運形式組織結合排泄治療效果刺激引起不良反應的作用部位毒副反應刺激藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出產生藥理藥性的作藥物的ADME吸收：藥物從給藥部位進入循環(huán)系統(tǒng)的過程（f=100%）f取決于藥物理化性質藥物的ADME吸收：藥物從給藥部位進入循環(huán)系統(tǒng)的過程（f=1常用參數(shù)生物利用度（bioavailability)：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進入體內吸收后，進入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評價相同劑型吸收程度和療效的重要指標。與脂溶性和pKa相關常用參數(shù)生物利用度（bioavailability)：制劑中3.1結構與吸收(Absorption)

被動擴散：大多數(shù)藥物，

logP

主動轉運：轉運蛋白，高度化學特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶易化擴散：葡萄糖、B12,methotrexate

內吞作用：脂肪、油滴、蛋白質。核酸、多糖、蛋白質可作藥物特異性載體模孔擴散：<100Da

離子對轉運：磺酸鹽，季銨鹽與內源性物質結合成中性離子對復合物，后被動擴散消化道的吸收：口腔：親脂性藥物可舌下用藥，于口腔粘膜吸收，直接進入血液循環(huán)胃：弱酸性藥物水楊酸，游離酸小腸：大多數(shù)藥物大腸和直腸門靜脈肝臟小腸體循環(huán)肝腸循環(huán)（長效vs蓄積中毒）Digoxin(進入肝腸循環(huán)）促進膽汁分泌，解毒3.1結構與吸收(Absorption)被動擴散：大多數(shù)口服可吸收的Lipinski類藥5原則(RO5)口服藥物：MW<=500clogP<=5Hdonors<=5Hacceptors<=1090%的藥最多違背一項Extension:5.RotableBonds<=106.PSA<=140Eg.PSA<=120(被動擴散）；PSA=60~70forCNS(tocrossBBB口服可吸收的Lipinski類藥5原則(RO5)口服藥物：解離度的影響B(tài)ronsted-Lowry理論：產生H+酸，接受H+為堿 藥物大多為弱酸或弱堿性，在人體pH7.4環(huán)境中可部分解離，解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和介質的pH決定非離子型的有機弱酸和有機堿易吸收，解離度小的藥物易透過細胞膜被吸收@生理pH解離度的影響B(tài)ronsted-Lowry理論：產生H+酸，接弱酸性藥物在胃液（pH=1)中解離度小，容易被吸收，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中99%呈分子型弱堿性藥物在腸道（pH=7~8）中解離度小，如quinine(pKa=8.4)，在胃中幾乎100%呈離子型，無法吸收，進入腸中吸收良好完全離子化的化合物如季銨鹽，在胃腸道均不易吸收，不能進入神經系統(tǒng)，引入季銨可降低中樞副作用一般具有最適度解離度的藥物，具有最佳的活性根據(jù)pKa和解離度，合理設計藥物弱酸性藥物在胃液（pH=1)中解離度小，容易被吸收，如Asp3.2結構與分布(Distribution)Ecothiopateiodide抑制膽堿酯酶，作用于中樞外硫磷脂抑制中樞與外圍的膽堿酯酶季銨化合物難以穿過BBB離子型化合物腸內吸收慢，腎臟較快Butteryellow,強致癌偶氮？Methylorange:無致癌作用hardtopenetratecellmembrane藥物經吸收進入血液，通過血液和各組織間的屏障，轉運至各組織。應使藥物分布至靶器官，并停留必要的時間。影響因素：靶位的親脂性和藥物的親脂性；藥物解離度；與血清和組織成分的結合程度，肝臟的首過作用親脂性大和解離度小的易在CNS分布3.2結構與分布(Distribution)Ecothio3.3結構與消除(Excretion)1.藥物經腎排出（尿） 腎小球過濾（游離態(tài)藥物），無特異性 近端小管的主動分泌（和logP相關）

弱酸性藥物的主動分泌由特定蛋白運載，結構： 遠端小管的重吸收（不帶電荷的藥物，重回血液），取決于脂溶性，pKa和尿液pH，藥物濃度差2.藥物經膽汁排出（糞便）具有極性基團，較高的分子量（>300Da）R1=H，CH3，n=1~5R3=COOH,SO3H,SO2NH23.3結構與消除(Excretion)1.藥物經腎排出（3.4結構與代謝(Metabolism)藥物在體內酶作用下，結構發(fā)生變化的過程：藥物代謝（生物轉化）PhaseI:functionalizationreaction，在酶催化下，對藥物分子通過氧化、還原、水 解而引入或暴露出極性基團，生成羥基、羧基、氨基、巰基等PhaseII:Conjugationreaction，在酶催化下，phaseI產物和體系內源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經共價結合，形成極性大， 易溶于水和易排出體外的軛合物。相關的酶氧化酶（脫氫酶）：氧化烷烴類、芳香化合物；環(huán)氧化烯烴、鹵代苯；N-氧化胺類；脫氫氧醚硫醚；細胞色素P450雙功能氧化酶（氧化-還原）還原酶：加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶水解酶：酯、酰胺的水解其他：芳構化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結合酶3.4結構與代謝(Metabolism)藥物在體內酶作用下3.4.1芳環(huán)和烯烴的氧化羥化CYP450符合芳環(huán)親電取代反應的原理（給電子鄰對位；吸電子間位）立體位阻較小的部位兩個苯環(huán)相同只氧化一個，不同則氧化電子云豐富的芳環(huán)與烯烴相同3.4.1芳環(huán)和烯烴的氧化羥化CYP450符合芳環(huán)親電取代致突變diethylstilbestrol親電試劑AflatoxinB1黃曲霉毒素致肝癌致突變diethylstilbestrol親電試劑Aflat3.4.2飽和烴的羥基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同時發(fā)生ibuprofen3.4.2飽和烴的羥基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳與sp2碳原子(C=C，C=O）相鄰的C地西泮diazepam替馬西泮temazepam安眠，抗焦慮等+噴他左辛pentazocine阿片類鎮(zhèn)痛藥鼠代謝產物人代謝產物動物種屬有立體選擇性差異與sp2碳原子(C=C，C=O）相鄰的C地西泮diazep3.4.3胺的氧化N脫烴、脫胺Propranolol普萘洛爾non-selectivebblockerTreathypertension,anxietyandpanicBannedinOlympicsGuanethidine胍乙啶3.4.3胺的氧化N脫烴、脫胺PropranololGua3.4.4含O化合物的氧化phenacetinParacetamol解熱鎮(zhèn)痛作用更強已完全代替phenacetinCodeine鎮(zhèn)痛藥嗎啡morphine，成癮性的原因醇和醛的氧化生成相應的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH乙醛大量積聚和體內大分子生成加成物，引起細胞毒性、肝臟毒性CH3OHHCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內滯留時間長，毒性大于乙醇3.4.4含O化合物的氧化phenacetinParace3.4.5含S化合物的氧化脫烷基6-methylmercaptopurine抗腫瘤藥物活性脫硫（C=SC=O)S氧化亞砜、砜thioridazineMesoridazine,抗精神失常藥理活性2X3.4.5含S化合物的氧化脫烷基6-methylmerca3.4.6還原反應C=O的還原

C-OHmethadoneMethadol活性代謝物，t1/2=19h立體專一性還原成手性烴基，S-構型醛氧化成酸比還原成醇反應更容易R-NO2的還原

R-NH2羥胺，毒性大（致癌，細胞毒）胺開環(huán)失活Nitrofuanzone抗菌藥偶氮還原N=NNH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylicacid協(xié)同作用3.4.6還原反應C=O的還原C-OHmethado3.4.7水解反應酯和酰胺，含OH、NH2、COOH藥物的前藥水解酶的選擇性和特異性：酯酶，酰胺酶aspirin水楊酸地芬諾酯Diphenoxylate止瀉藥Diphenoxylicacid止瀉5X3.4.7水解反應酯和酰胺，含OH、NH2、COOH藥物的3.4.8PhaseIIBiotransformationPhaseI：氧化、還原、水解極性基團PhaseII：PhaseI的產物與內源性分子結合生成水溶性大、易排出體外的產物Conjugation:內源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等PhaseII共同特點：1）內源性物質活化2）與PhaseI代謝產物結合（轉移酶催化）可被結合的基團：羥基、羧基、氨基、巰基1.葡萄糖醛酸軛合（最普遍）葡萄糖醛酸活化型UDP-葡醛酸轉移酶1位C背面進攻，UDP離去O-,N-,S-葡醛酸苷化軛合物MW>300

膽汁腸糞便若被腸中水解酶水解PhaseI代謝物吸收肝腸循環(huán)，蓄積中毒大部分軛合物水溶性增加，易排出體外，活性降低。例外：嗎啡-6-葡醛酸苷鎮(zhèn)痛活性45X3.4.8PhaseIIBiotransformati2.硫酸酯化軛合哺乳類缺乏硫酸源，軛合反應<葡醛酸；單酯化RN-OH,RCONOH軛合物硫酸酯離去

C+毒性增加eg成人O-葡醛酸化，新生兒O-硫酸化貓II相代謝主要硫酸化2.硫酸酯化軛合哺乳類缺乏硫酸源，軛合反應<葡醛酸；單酯化與甘氨酸、谷氨酰胺軛合底物為酸性藥物或代謝物，芳香酸主要與甘氨酸軛合與谷胱甘肽Glutathione,GSH軛合強親核試劑（SH），與體內有害的親電化合物結