藥物的共晶技術

在藥物開發過程中，應根據藥物的物理和化學性質以及臨床藥物的要求設計藥物。常見的藥物固體形態包括:鹽、多晶型、水合物、溶劑化物及共晶(co-crystal)。藥物的固體形態不同,則理化性質,如溶解度、固有溶出度、引濕性及穩定性等會存在顯著差異,而這些性質可能會影響到產品的穩定性和臨床療效共晶的優勢在于主分子API不僅可以是酸性或堿性分子,也可以是非離子化分子;且CCF的選擇也較多,包括藥用輔料或其他藥物。藥物形成共晶后藥理作用不受影響,但理化性質得到改善1共晶篩選快速有效的共晶篩選方法是近年研究的熱點,包括溶液輔助研磨法(liquid-assistedgrinding,LAG)1.1溶液輔助研磨法和機械研磨法LAG是最常用的共晶篩選及合成方法1.2pxrd分析漿法是把API與CCF按化學計量比加至API與CCF的飽和溶液中,到達平衡狀態后再對懸浮物進行PXRD分析,以確定共晶是否形成。本法可篩得穩定的晶型,能作為高通量篩選方法;但達到平衡狀態需要一定時間,減慢了篩選速度,并且共晶的生成受到多種因素,如CCF濃度、溶液pH等的影響。Nehm等1.3混合儀器中共晶的形成熱臺顯微鏡(hotstagemicroscopy,HSM)法利用DSC法篩選共晶時,將API與CCF按化學計量比混合后置儀器中加熱,由于兩種成分混合加熱會出現共熔點(eutecticmelting),導致共晶的生成,隨著溫度繼續上升,當溫度到達共晶的熔點后,在DSC曲線中可觀察到共晶的吸熱峰,而原來的API與CCF熔點消失熱力學方法形成共晶的機制目前尚不清楚,可能是熔融的API與CCF會導致過飽和而析出共晶2公共晶的物理性質共晶所表現的理化性質可能和原藥差異較大,因此需重新評估其理化性質,主要包括熔點、溶解度、溶出度及穩定性等。2.1原輔料熔點的確定熔點是晶體的基本物理性質。決定晶體熔點的因素主要包括:分子在晶格中的排列、分子的對稱性及分子間的相互作用等。關于共晶熔點的研究主要集中在評估共晶形成后熔點的改變程度。文獻共晶的熔點可通過CCF的選擇來進行調節。拉莫三嗪(lamotrigine,LTG,mp216℃)及其5種共晶熔點見表1一般而言,熔點較低的晶型水溶性較好,但穩定性較差,易在處理過程中發生變化,如在干燥時發生晶型轉變。在制劑工業中,各工藝對原輔料熔點的要求不同。如對API進行研磨前處理時,要求API的熔點必須高于100℃,這是由于較高的熔點可改善粉體的力學性能2.2u3000共晶的分離或轉導引濕性較強的粉末可吸收空氣中的水蒸氣形成水溶液,發生潮解(deliquescence)。潮解會在特定的相對濕度[即潮解相對濕度(deliquescencerelativehumidity,DRH)]下發生共晶引濕性研究表明,由于引濕性較強的API與CCF之間形成了氫鍵,導致API與空氣中水蒸氣的作用減少,從而降低引濕性。如在相對濕度(RH)95%環境下,吲哚美辛與糖精(1∶1)共晶的引濕性較uf064晶型的吲哚美辛低,在試驗過程中共晶沒有發生分離或轉變貯存環境的RH會決定共晶是否發生分離或轉變,如茶堿與枸櫞酸(1∶1)形成的共晶在RH75%環境下可存放6周而不發生轉變;但在RH85%環境下存放25d,部分共晶轉變成共晶水合物,5個月后再進行檢測,結果粉末仍是以共晶與共晶水合物混合物的方式存在;在RH98%環境放置12h,部分共晶轉變成共晶水合物,6d后部分共晶水合物解離,轉變成茶堿水合物,5個月后所有共晶都轉變成茶堿水合物2.3共晶溶液穩定性合成共晶的一個主要目的是為了提高難溶性API的溶解度和溶出速度。實際中一般測定的是藥物的平衡溶解度(或稱表觀溶解度),而不是藥物的特性溶解度。傳統的檢測方法只是對終點平衡狀態的濃度進行檢測,由于不同晶型的API在溶解過程中可能發生晶型轉變,若只檢測平衡狀態的濃度,會忽略晶型轉變引起的濃度變化。因此,通常采用過量粉體溶出度(excesspowderdissolution,EPD)法監測共晶在溶液中的穩定性,即將過量藥物粉末加至溶出介質中,在不同的時間點取樣,分別測定藥物濃度,繪制藥物濃度-時間曲線。通過監測整過試驗過程中藥物濃度的變化,從而推斷晶型是否發生轉變。Childs等共晶溶液穩定性是指共晶存在于溶液中不發生轉變或重結晶的能力。一般而言,共晶的溶解度高于API或CCF,較有可能發生重結晶,析出熱力學穩定的晶型。EPD法可用于評價共晶在溶液中的穩定性。筆者總結了常見共晶在EPD測試中的時間與濃度的曲線,3種曲線分別表示共晶在EPD測試中可能發生的行為,見圖1。共晶A在出現峰值溶解度后,由于API發生過飽和,導致重結晶發生,析出API晶體,溶液中API的終濃度即為API的特性溶解度;共晶B的溶解度曲線與共晶A相似,同樣因過飽和導致重結晶發生,但溶液中API的終濃度低于其特性溶解度,原因是共晶B在溶液有可能形成另一種更穩定的形式(如共晶水合物、共晶多晶型或API水合物等);共晶C的溶解度始終小于API的特性溶解度,在溶液中沒有發生重結晶。2.4藥物從富馬酸共晶中溶出速率IDR是衡量API在恒定溫度及表面積下溶解速率的參數。與EPD相比,IDR更接近固體口服制劑在體內溶出的情況。鹽酸氟西汀與琥珀酸的共晶在水中的IDR試驗表明,藥物可從共晶中快速溶出,其溶出速率比鹽酸氟西汀快3倍;而藥物從鹽酸氟西汀與苯甲酸的共晶中的溶出速度僅為原藥的一半,從富馬酸共晶中溶出的速率與原藥相同測定IDR有助于選取具有合適藥物釋放行為的共晶。但測試前需要對粉末進行擠壓處理,可能會導致藥物晶型發生改變,因此并不是所有共晶都可進行IDR測試,如CBZ與NCT的共晶在不同pH環境下(pH1.2、4.5和6.8)的溶解度與CBZ相同,藥物釋放行為理應與CBZ相同,可是IDR研究結果顯示共晶的釋放速度都是低于CBZ,這可能是由于擠壓過程引起共晶的晶型發生改變3ccf和其它共晶共晶的研發過程如圖2所示,其中包括了從實驗室共晶篩選到共晶的工業化生產全過程。實驗室制備共晶的方法包括:溶劑蒸發法超臨界流體技術制藥企業首先會對API的化學結構申請專利保護,其后會對研發過程的固體形態申請專利保護,其中也包括共晶。通過選擇合適的CCF,篩選新的能改善API理化性質的共晶,其固體結構發生了改變,因此可申請專利保護。由于至今還