2018-2020年巴瑞替尼藥品不良反應信號挖掘分析

關節炎（ra）是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病。病理改變為滑膜炎和血管陰影，導致關節軟骨和骨侵入性肌腱，導致關節畸形和功能喪失，且殘留率高。1數據和方法1.1查詢數據庫的構建選取FAERS數據庫2018年第2季度至2020年第4季度共11個季度的數據，采用MicrosoftOfficeAccess2007軟件構建查詢數據庫，使用簡要的結構化查詢語言，在需要使用其他數據庫信息時，以Primaryid(ISR編碼）的唯一性進行調用1.2巴瑞替尼組限定藥品通用名“baricitinib”和商品名“olumiant”，納入首要懷疑藥物為巴瑞替尼的報告。按照國際醫學用語詞典（MedDRA）術語對ADR報告中首選語進行系統器官分類（SOC），排除無法判讀、不符合邏輯關系的首選語，去除重復報告和醫療器械、化妝品等非藥物及名稱不確定的報告，得到ADR報告總數及巴瑞替尼ADR報告數。1.3告比值法采用比例失衡法中報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法進行數據挖掘數據篩選與計算時，將同名首選語進行合并，合并后篩選出報告數≥3的首選語，記錄篩選出首選語的報告數，即四格表中的a值1.4患者用藥信息將生成的ADR信號按首選語進行SOC整理。查找目標信號對應報告，統計患者用藥信息，包括性別、年齡、ADR發生地區、用藥劑量、用藥時長、臨床結局等。2結果2.1adr信號挖掘及檢測通過數據庫檢索，得到ADR報告總數15480927份，其中首要懷疑藥物為巴瑞替尼的報告數4173份。通過信號分析并經ROR法和PRR法計算，共挖掘ADR信號1162個。進一步提高信號閾值，二次篩選最終檢測出ADR信號數146個，所得信號強度均重合，一致性良好。由表1可知，巴瑞替尼ADR信號累及16個SOC，上報數量及ADR信號數較多的SOC排名前5位分別為感染及侵染類疾病481例，信號46個；呼吸系統、胸及縱隔疾病224例，信號16個；良性、惡性及性質不明的腫瘤86例，信號16個；各類檢查81例，信號8個；血管與淋巴管類疾病78例，信號10個。2.2adr篩選語二次篩選后，巴瑞替尼ADR信號分別按其發生頻次和信號強度進行排序，排名前20位首選語見表2。巴瑞替尼ADR報告數排名前5位的首選語分別為肺栓塞、帶狀皰疹、深靜脈血栓形成、肺部炎癥和間質性肺疾病；信號強度排名前5分別為彌漫性大B細胞淋巴瘤Ⅳ期、帶狀皰疹腦膜炎、結核性胸膜炎、耳部帶狀皰疹及葡萄球菌膿毒性關節炎。2.3發生地區及用藥信息以Primaryid(ISR編碼）作為唯一識別，多份報告中保留1份，并保留“性別”“年齡”“ADR發生地區”“用藥劑量”“用藥時長”“臨床結局”至少1項用藥信息的報告，詳見表3。上報ADR例數最多的發生地區為歐洲，其次為亞洲和北美洲；女性多于男性；年齡≥45歲最多，占76.40%；用藥劑量多為2mg/d和4mg/d；用藥時長多為31～180d，占24.03%；主要臨床結局為住院時間延長。3討論3.1adr信號動力學巴瑞替尼最早在歐盟獲批上市，美國食品藥物管理局因對其安全性存有疑慮，直至研發公司重新提交新的安全性和有效性數據才予以批準上市本研究結果提示，巴瑞替尼146個ADR信號累及16個SOC，其中包括藥品說明書中未提及的各類損傷、中毒及手術并發癥、各類神經系統疾病、腎臟及泌尿系統疾病、免疫系統疾病及耳及迷路系統疾病；發現新的ADR信號75個，占總信號數的51.37%。RA為全身性自身免疫性疾病，除關節受累外，其他系統如皮膚、肺、心臟、神經系統也可受累，導致間質性肺損害等感染及侵染類疾病是上報ADR數量及信號數最多的SOC，包括結核、真菌、細菌及病毒所致的以呼吸、皮膚系統為主的全身各器官組織的感染。如發生嚴重感染，應暫停使用巴瑞替尼直至感染得到控制。肺栓塞和深靜脈血栓形成是發生頻次排名前5且信號強度較高的ADR。RA患者發生缺血性心血管疾病的風險比正常人群高69%3.2r-a的信息分析3.3上報地的地區差異本研究中使用的FAERS數據庫是基于自發呈報系統的數據，可能存在漏報、數據信息缺失由表3可知，RA患病人群可能與性別和年齡分布相關；上報發生地集中于歐洲、亞洲和北美洲，但是否存在地區差異，仍需進一步研究。關于使用劑量與嚴重ADR如嚴重感染、腫瘤等發生的相關性，一項對巴瑞替尼用于RA患者的隨機對照試驗的M