純化水設(shè)備驗證方法研究

驗證是《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（pm）的重要組成部分。這是制藥行業(yè)法律法規(guī)的要求，也是人們對藥品質(zhì)量改進和風(fēng)險控制規(guī)則的認(rèn)識的結(jié)果。純化水設(shè)備驗證的目的在于確認(rèn)該水處理系統(tǒng)能持續(xù)、穩(wěn)定地供應(yīng)規(guī)定數(shù)量和質(zhì)量的合格用水。純化水設(shè)備的驗證分為3個步驟：安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。由于該設(shè)備引進時已做過驗證，故我們在實際工作中主要進行該設(shè)備的周期性運行確認(rèn)和性能確認(rèn)，現(xiàn)將驗證方法介紹如下。1材料和方法1.1主要材料0.3m1.2方法1.2.1準(zhǔn)備前準(zhǔn)備工作在開展純化水設(shè)備驗證工作前，要確保驗證所涉及的設(shè)備已校驗合格并在校驗有效期內(nèi)，各項操作規(guī)程、取樣和檢驗規(guī)程等相關(guān)驗證文件完整。1.2.2反滲透水的檢測運行確認(rèn)按設(shè)備操作規(guī)程及說明書檢查設(shè)備自控系統(tǒng)、儀器儀表運行參數(shù)及相關(guān)操作規(guī)程是否符合要求。此外，選取雙級反滲透裝置處水樣進行測試分析，確認(rèn)該設(shè)備能順利生產(chǎn)出純化水。水樣測試分析方法和標(biāo)準(zhǔn)按《中國藥典》2015年版二部純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行1.2.3取水點的選取性能確認(rèn)采用最終產(chǎn)品檢驗法。根據(jù)我院制劑室實際情況選取純化水的總出水口、內(nèi)服溶液配制間、外服溶液配制間、內(nèi)服溶液洗瓶間、外用溶液洗瓶間、五官制劑配制間共6個取水點。檢驗方法和標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)表1純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2審查內(nèi)容2.1實際運行試驗純化水設(shè)備的運行確認(rèn)是為了證明該設(shè)備是否能達到設(shè)計要求和生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗，主要包括系統(tǒng)操作參數(shù)的運行確認(rèn)和純化水水質(zhì)的預(yù)先測試分析。2.1.1運營前準(zhǔn)備工作按照設(shè)備說明書和《0.3m2.1.2ro1ro2源水泵起動，RO1前部各低壓表壓力≥0.3MPa時，啟動RO1高壓泵，同時電磁閥打開向RO1壓力容器內(nèi)沖水。數(shù)分鐘后，濃水流量計有水且無氣體排出，RO1泵自動啟動，RO1一段壓力表升到0.5MPa，設(shè)備水回收率為70%，脫鹽率為97%，工作壓力在（0.7～1.5)MPa之間，各段表的壓差在0.05MPa左右，RO1設(shè)備向RO2供水。RO1正常運行后，RO2低壓表應(yīng)大于0.2MPa,RO2泵啟動，向RO2壓力容器內(nèi)注水，進水水壓≥0.1MPa，設(shè)備回收率為82%，脫鹽率為80%，高壓表壓力在（0.7～1.5)MPa左右，設(shè)備正常制水。當(dāng)儲水罐水位到達最低指示水位時，確保各循環(huán)管路開關(guān)打開，開啟純化水循環(huán)水泵開關(guān)。2.1.3對純水水質(zhì)的初步測試和分析該項目主要是進行性能確認(rèn)前的預(yù)分析，以便發(fā)現(xiàn)問題并及時解決。選取雙級反滲透裝置處水樣進行水質(zhì)測試。2.2輸送純化水通過性能確認(rèn)證明純化水設(shè)備能連續(xù)生產(chǎn)并向各使用點輸送符合標(biāo)準(zhǔn)要求和數(shù)量要求的純化水。性能確認(rèn)指本設(shè)備所制的純化水符合制藥工藝用水的要求。2.2.1驗證周期純化水設(shè)備性能確認(rèn)包括3個周期，每個周期5d。即從2019年10月14日至2019年11月1日。2.2.2各取水點取樣每次取樣前應(yīng)沖洗取水口，并按采樣規(guī)程進行取樣。取樣點為：總出水口、內(nèi)服溶液配制間、內(nèi)服溶液洗瓶間、外服溶液配制間、外用溶液洗瓶間、五官制劑配制間。其中總出水口每天取樣；各取水點每個周期取樣1次。全部取樣點每次取樣均需做微生物測試，每個取水點每個周期測1次化學(xué)指標(biāo)。2.3紫外線殺菌器純化水水質(zhì)檢查純化水設(shè)備性能確認(rèn)還包括純化水的日常監(jiān)控。我院制劑室純化水管道和儲罐每天排空并重新制水，紫外線殺菌器隨機器運行開啟，每3個月用臭氧消毒1次。每月取樣1次，進行純化水水質(zhì)全項檢查；同時，隨制劑生產(chǎn)計劃進行純化水水質(zhì)檢驗（即：每生產(chǎn)1批次制劑前均應(yīng)進行純化水檢查項目抽檢）。我們通過檢查近1年設(shè)備的運行記錄、故障及檢修情況，對設(shè)備的運行及維護保養(yǎng)情況進行評價。3測試結(jié)果3.1設(shè)備運行維護結(jié)果3.1.1設(shè)備運行參數(shù)結(jié)果0.3m3.1.2純化水水質(zhì)的測試在性能確認(rèn)前，我們選取3d進行純化水水質(zhì)項目全檢的預(yù)先分析，參照1.2.3項下規(guī)定，3d水質(zhì)檢查結(jié)果均合格，可進行純化水系統(tǒng)的性能確認(rèn)。3.2設(shè)備性能確認(rèn)結(jié)果連續(xù)3周的純化水取樣檢測結(jié)果均符合純化水的質(zhì)量控制要求。3.3純化水水質(zhì)檢測情況對2019年全年純化水水質(zhì)的日常監(jiān)控情況檢查發(fā)現(xiàn)，純化水設(shè)備在該年度無故障及檢修情況，維護保養(yǎng)得當(dāng)，純化水水質(zhì)化學(xué)檢驗153次，純化水水質(zhì)全項檢驗12次，純化水水質(zhì)微生物限度42次，純化水水質(zhì)檢測均合格。4進行數(shù)據(jù)趨勢化分析，根據(jù)驗證作“合格線、糾偏線、警戒線”常用于水系統(tǒng)的監(jiān)控，目的為防止最終檢測結(jié)果不合格，造成難以挽回的后果或損失。合格線常為國家藥典、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)達到這個限度時，需及時對系統(tǒng)進行處理，以防止因系統(tǒng)不合格造成損失。警戒線通常根據(jù)系統(tǒng)的正常運行水平和檢測數(shù)據(jù)的趨勢分析來確定，常作為內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在前期，我們根據(jù)國家藥典標(biāo)準(zhǔn)，將100cfu/mL的純化水微生物限度作為純化水的合格線，50cfumL為警戒線，80cfu/mL為糾偏線。此次我院制劑室純化水設(shè)備驗證中所有批次純化水水質(zhì)微生物限度均在警戒線范圍內(nèi)，且最高值（30cfu/mL）與警戒線（50cfu/mL）還有一定距離，可考慮再匯集一段時間的監(jiān)控數(shù)據(jù)進行趨勢化分析，用以修訂警戒線和糾偏線。通過對純化水設(shè)備進行驗證，能夠了解純化水設(shè)備的運行狀況，而驗證結(jié)果可以確定純化水設(shè)備相關(guān)的操作規(guī)程是否能正常運行，純化水消毒周期是否需要調(diào)整。在純化水設(shè)備性能確認(rèn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、純化水取樣規(guī)程、純化水檢驗規(guī)程進行操作，按純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行判定。實際操作中，由于取樣、檢測等因素，可能會出現(xiàn)個別取樣點不合格，此時可重新取樣化驗。即在不合格點處重新取樣檢測不合格項目，重測的項目必須合格。若不合格，必要時，在不合格點的前后分段取樣，進行對照檢測，確定不合格原因（取樣的因素、檢驗的因素或排除前兩種因素，認(rèn)為是設(shè)備系統(tǒng)的因素）本次純