尼妥珠單抗

人源化的抗-EGFR單克隆抗體

腫瘤靶向治療的新突破

古巴分子免疫中心

2019.8.29尼妥珠單抗

人源化的抗-EGFR單克隆抗體

腫瘤靶向治療1提綱

尼妥珠單抗的介紹和其靶點(diǎn)EGFR尼妥珠單抗的基礎(chǔ)研究尼妥珠單抗的全球戰(zhàn)略EGF（生長(zhǎng)因子）疫苗提綱2EGFR是HER家族的一個(gè)成員尼妥珠單抗的靶向分子－EGFRErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2neuErbB-3HER3ErbB-4HER4EGFTGF-αEpiregulinBetacellulinHB-EGFHeregulinsNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinTKTKTKEGFR是HER家族的一個(gè)成員尼妥珠單抗的靶向分子－EGF3尼妥珠單抗的靶向分子－EGFRC胞外配體結(jié)合區(qū)TK激酶區(qū)跨膜區(qū)NTK－EGFR：－癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物－I型受體酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，分子量170KDEGFR廣泛的存在于哺乳動(dòng)物正常上皮細(xì)胞表面，除了造血系統(tǒng)細(xì)胞，幾乎所有組織的細(xì)胞都有EGFR表達(dá)。大約每個(gè)細(xì)胞有50,000到100,000個(gè)EGFR，EGFR和其配體在細(xì)胞周期，血管發(fā)生，細(xì)胞增殖，分化和存活方面起了極其重要的作用。放射性配體結(jié)合分析證明許多種腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)EGFR，如結(jié)直腸癌，頭頸部癌，非小細(xì)胞肺癌等，其EGFR數(shù)量多達(dá)1,000,000到3,000,000。EGFR是腫瘤形成和侵襲性生長(zhǎng)的主要促進(jìn)因子，其過(guò)表達(dá)意味著不良的預(yù)后尼妥珠單抗的靶向分子－EGFRC胞外配體結(jié)合區(qū)TK激酶區(qū)跨膜45肺癌(NSCLC)結(jié)直腸癌頭頸部腫瘤

(SCCHN)腫瘤類型%結(jié)直腸癌72–89頭頸部癌95–100肺癌(NSCLC)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70腎癌50–90EGFr在實(shí)體瘤中的表達(dá)EGFR在多種實(shí)體腫瘤中都有表達(dá)Cunninghametal.NEnglJMed2019;351:337–345;Grandisetal.Cancer2019;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol2019;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat2019;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2019(Abstract#283).5肺癌結(jié)直腸癌頭頸部腫瘤

(SCCHN)腫瘤類型%結(jié)直腸癌5腫瘤治療的單克隆抗體藥物靶點(diǎn)抗體種類批準(zhǔn)的適應(yīng)癥年份Rituximab美羅華(Rituxan)CD20Chimeric,unconjugatedNon-Hodgkin’slymphoma,RheumatoidArthritis2019Trastuzumab赫賽汀(Herceptin)HER2/neuHumanized,unconjugatedBreastcancerwithHER2/neuOverexpression(2019)2019Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)吉姆單抗CD33Humanized,toxinconjugate(calicheamicin)Acutemyeloidleukemia2000Alemtuzumab(Campath)阿侖單抗CD52Humanized,unconjugatedChroniclymphocyticleukemia201990Y-Ibritumomabtiuxetan(Zevalin)CD20Murine,radioisotopeConjugate(yttrium-90)Non-Hodgkin’slymphoma2019131I-Tositumomab(Bexxar)托西莫單抗CD20Murine,radioisotopeConjugate(iodine-131)Non-Hodgkin’slymphoma2019Bevacizumab貝伐單抗(Avastin)VEGFHumanized,unconjugatedColorectalcancer,Non-SmallCellLungBreastcancer201920192019Cetuximab西妥昔單抗(Erbitux)EGFRChimeric,unconjugatedColorectal,HeadandNeck20192019Nimotuzumab尼妥珠單抗(CIMAher)EGFRHumanized,unconjugatedHeadandNeckGlioma20192019Panitumumab(Vectibix)EGFRHuman,unconjugatedColorectal2019腫瘤治療的單克隆抗體6尼妥珠單抗是針對(duì)EGFR的單克隆抗體，它能同EGFR的細(xì)胞外片段的3A抗原表位相結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷配體同EGFR的結(jié)合，抑制胞內(nèi)部分的EGFR酪氨酸激酶的活性

IgG1型，分子量150KD高度人源化：95％激發(fā)ADCC和CDC效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞比內(nèi)源性配體更高的親和力(Kd=10-9)Nimotuzumab－泰欣生是中國(guó)生產(chǎn)的第一個(gè)人源化單克隆抗體Nimotuzumab（尼妥珠單抗）－泰欣生?尼妥珠單抗是針對(duì)EGFR的單克隆抗體，它能同EGFR的細(xì)胞外7尼

妥珠單

抗

的

機(jī)

理Nimotuzumab尼妥珠單抗的機(jī)理Nimotuzumab8免疫原性/HAMA鼠源性抗體人源化的單克隆抗體

5%/95%嵌合性的單克隆抗體30%/70%

人類的抗體High

Low第一個(gè)特性：高度的人源化免疫原性/HAMA鼠源性抗體人源化的單克隆抗體嵌合性的單克9尼妥珠單抗有相對(duì)中等度的親和力，和腫瘤組織具有較高的選擇性尼妥珠單抗和EGFR間的解離常數(shù)是10-9M，處于有利于抗體結(jié)合腫瘤組織的窗口范圍，使用更低的劑量能獲得同其他單抗相同的治療作用，同時(shí)很少導(dǎo)致皮膚毒性反應(yīng)如痤瘡樣皮疹和結(jié)膜炎等JOURNALOFCLINICALONCOLOGY(2019)22:1646-1654第二個(gè)特性：高度的選擇性尼妥珠單抗有相對(duì)中等度的親和力，和腫瘤組織具有較高的選擇性10第三個(gè)特性：長(zhǎng)的半衰期人血清尼妥珠單抗的半數(shù)清除時(shí)間(T1/2β)

第三個(gè)特性：長(zhǎng)的半衰期人血清尼妥珠單抗的半數(shù)清除時(shí)間(T111尼妥珠單抗的體外試驗(yàn)抑制腫瘤細(xì)胞增生的研究抑制腫瘤細(xì)胞血管生成

抑制細(xì)胞周期：G1期尼妥珠單抗的體外試驗(yàn)抑制腫瘤細(xì)胞增生的研究抑制腫瘤細(xì)胞血管生12Int.JournalOfCancer101:567-575,2019單抗?jié)舛龋?/p>

g/ml）尼妥珠單抗的體外試驗(yàn)％抑制腫瘤細(xì)胞增生的研究48小時(shí)內(nèi)對(duì)A431細(xì)胞株增生的抑制（%）單抗的濃度(

g/mL)h-R3C22510040.32±1.17439.585±0.445Int.JournalOfCancer101:56713抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成尼妥珠單抗處理后，A431細(xì)胞株中VEGF蛋白受抑制尼妥珠單抗下調(diào)A431細(xì)胞株VEGF表達(dá)Int.JournalOfCancer101:567-575,2019尼妥珠單抗的體內(nèi)研究抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成尼妥珠單抗處理后，A431細(xì)胞株中VE14抑制細(xì)胞周期：G1期ControlNimotuzumab流式細(xì)胞儀分析顯示尼妥珠單抗處理A431細(xì)胞株后，S期細(xì)胞下降，并有G1期阻滯Int.JournalOfCancer101:567-575,2019尼妥珠單抗的體外研究抑制細(xì)胞周期：G1期Control15尼妥珠單抗的體內(nèi)試驗(yàn)EGFR抗體對(duì)A431荷瘤鼠的短期試驗(yàn)h-R3，m-R3和C225抗體對(duì)A431荷瘤SCID鼠長(zhǎng)期試驗(yàn)增加腫瘤細(xì)胞凋亡尼妥珠單抗的體內(nèi)試驗(yàn)16EGFR抗體對(duì)A431荷瘤鼠腫瘤的抑制效應(yīng)小鼠在用A431細(xì)胞造模(5×106細(xì)胞/每鼠)后10天進(jìn)行分組、處理，劑量為每48小時(shí)1mg，總共4次。腫瘤體積（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2019EGFR抗體對(duì)A431荷瘤鼠的短期試驗(yàn)EGFR抗體對(duì)A431荷瘤鼠腫瘤的抑制效應(yīng)小鼠在用A431細(xì)17h-R3，m-R3和C225對(duì)A431荷瘤SCID鼠腫瘤的長(zhǎng)期抑制效應(yīng):小鼠在用A431細(xì)胞造模后8天進(jìn)行分組、處理，劑量為每48小時(shí)1mg或0.25mg，總共8次。腫瘤體積（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2019EGFR抗體對(duì)A431荷瘤SCID鼠長(zhǎng)期試驗(yàn)的抑制效應(yīng)h-R3，m-R3和C225對(duì)A431荷瘤SCID鼠腫瘤188次注射后，小鼠的腫瘤已消失，因此給藥終止治療組中給藥最后2周仍有腫瘤的小鼠，腫瘤體積持續(xù)縮小就每只小鼠而言，高劑量能產(chǎn)生更好的抗腫瘤效果接受1mg的h-R3,m-R3或C-225治療的小鼠在首次注射的22天內(nèi)腫瘤基本消失.3個(gè)低劑量治療組，5只小鼠中有4只在8次注射后腫瘤基本消失，每組都有1只還帶有小的腫瘤8次注射后，小鼠的腫瘤已消失，因此給藥終止19提高了腫瘤細(xì)胞的凋亡抗體治療組凋亡指數(shù)大約是對(duì)照組的5倍治療組凋亡指數(shù)對(duì)照（PBS）1.9

0.4h-R39

0.4C2259.3

1.0抗EGFR抗體治療后凋亡的體內(nèi)研究提高了腫瘤細(xì)胞的凋亡治療組凋亡指數(shù)對(duì)照（PBS）1.90.20CIM-BPL國(guó)際合作網(wǎng)絡(luò)日本ClinicaltrialsAntiEGFRAntibody加拿大ClinicaltrialsantiEGFRAntibodyPreclinicalresearchHER-vaccine瑞典和挪威MolecularstructuresAntibodies英國(guó)UCL:ViralvectorsOxford:N-glycolylatedgangliosides德國(guó)ClinicaltrialsAntiEGFRAntibodyIL-2andTreg法國(guó)和瑞士NaturalAntibodiesCelldeathmechanisms意大利MieloidSuppressorCellsIdiotypicnetworks葡萄牙和荷蘭MathematicalMoldels馬來(lái)西亞ClinicaltrialsofEGFvaccine印度ClinicalTrialsAnti-EGFRantibodyAntiCD6AntibodyEGFvaccines阿根廷GangliosidevaccinesAIDSExperimentaltherapeuticcombinations巴西NewfermentationtechnologiesandculturemediaClinicaltrialsantiRGFAntibodyandGangliosideVaccines韓國(guó)ClinicalTrialsAntiEGFRAntibody印尼ClinicalTrialsantiEGFRAntibodyAndGangliosideVaccinesCIM-BPL國(guó)際合作網(wǎng)絡(luò)日本加拿大瑞典和挪威英國(guó)德國(guó)法國(guó)和21尼妥珠單抗:

全球臨床戰(zhàn)略腦腫瘤:在歐洲已進(jìn)入適應(yīng)癥在歐洲和北美正進(jìn)行臨床試驗(yàn)胰腺癌在歐洲正進(jìn)行臨床試驗(yàn)頭頸部腫瘤在印尼和新加坡正進(jìn)行臨床試驗(yàn)肺癌在印度正進(jìn)行臨床試驗(yàn)消化道腫瘤一線治療食道癌：巴西正進(jìn)行臨床試驗(yàn)古巴已出初步結(jié)果在日本由Daiichi公司申報(bào)了首個(gè)適應(yīng)癥前列腺癌在古巴進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)嵬字閱慰?

全球臨床戰(zhàn)略腦腫瘤:22將晚期腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)慢性疾病?腫瘤疫苗?單克隆抗體被診斷的水平腫瘤負(fù)荷終末期腫瘤復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)診斷DFI腫瘤進(jìn)展完全或部分緩解Attacktreatment1stlinetreatmentoftheadvanceddisease將晚期腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)慢性疾病?腫瘤疫苗?單克隆抗體被診斷的水23CIMAvax-EGFCIMAvax-EGF24EGFEGFR無(wú)信號(hào)我們的腫瘤疫苗是如何起作用的？EGF疫苗抗EGF的免疫反應(yīng)使腫瘤生長(zhǎng)停止[EGF血清濃度][抗EGF抗體]EGFEGFR無(wú)信號(hào)我們的腫瘤疫苗是如何起作用的？EGF疫25在臨床方面我們已經(jīng)取得的成果….(2019-2019)在古巴完成了5個(gè)1－2期的臨床試驗(yàn)在古巴、加拿大和英國(guó)完成了兩個(gè)2期臨床試驗(yàn)一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在古巴進(jìn)行一項(xiàng)2－3期的臨床試驗(yàn)正在馬來(lái)西亞進(jìn)行超過(guò)500例晚期腫瘤病人接受了EGF疫苗治療建立起免疫反應(yīng)安全延長(zhǎng)患者生存時(shí)間良好的生活質(zhì)量在臨床方面我們已經(jīng)取得的成果….(2019-2019)26對(duì)所有EGF疫苗治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者的I-II期臨床試驗(yàn)資料的匯總分析所有疫苗治療的病人較同期歷史對(duì)照存活時(shí)間顯著為長(zhǎng)疫苗治療組（n＝83）平均：9.83月中位：8月同期對(duì)照（n＝163）平均：6.2月中位：4.1月Logrank檢驗(yàn)：p＝0.0001G.Gonzálezet