侵襲性肺部真菌感染的診斷與治療施毅南京軍區南京總醫院呼吸科2008.11.01概念流行病學診斷治療真菌按形態分類霉菌（mold）——組織內、培養基中均呈菌絲型生長如曲霉屬、毛霉屬酵母菌（yeasts）——以芽殖為主，多數為單細胞的一類真菌，在組織和培養基內均為芽生孢子，一般無菌絲如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬雙相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同環境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態，這種形態可隨條件改變而相互變更。大多數為病原性真菌如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等霉菌酵母菌雙相真菌—組織胞漿菌37°C–酵母相27°C–菌絲相Candida最常見的致病真菌Aspergillus概念——IFI指穿透通常無菌狀態的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染（ClinicalMicrobiologyReview,1997;10:477）侵襲性真菌感染的發生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用特點深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴重、死亡率高達50%～90%，曲霉感染死亡率最高（90%）肺部真菌感染

侵襲性真菌感染

(InvasiveFungalInfection，IFI)IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等IPFI分為原發性和繼發性兩種侵襲性肺部真菌感染

(InvasivePulmonaryFungalInfection，IPFI)概念流行病學診斷治療病原菌數量%排列順序凝固酶陰性葡萄球菌3908321金黃色葡萄球菌1928162腸球菌1354113念珠菌屬

93484

大腸桿菌70065克雷白菌屬66256腸桿菌屬5574.57銅綠假單胞菌屬54248鋸桿菌屬17719鏈球菌屬173110院內感染血培養病原菌分離率EdmondMBetal.ClinInfectDis1999;29;239-4410935標本1995-1998年美國

1981

1986

199119960.60.40.20.0每10萬人中的病死率美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的病死率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病

中華醫學雜志2003；83（5）病例來源：北京協和醫院感染科病房真菌感染總例數149人，其中134例SFI我國真菌感染發病情況變化趨勢EpidemiologyofsepsisintheUS

Martinetal.NEJM(2003)348;1546-15540225,000150,00075,00025,000

5,0001,00015,00079818385898791939597992001

No.ofCasesofsepsis**********************NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates,AccordingtotheCausativeOrganism,1979-2000+**********************+++++++++++++++++++++革蘭陽性菌革蘭陰性菌真菌

高危患者增多認識（診斷意識）提高診斷技術提高

其他病因死亡率的下降侵襲性真菌感染逐漸增多的原因LeslieS,etal.Valueinhealth2002;5:26-34四種主要致病真菌的致病譜演變趨勢1994-1996年間美國SFI住院患者病種構成的變化我國念珠菌種類的變化菌種1985-1992（%）1996-2002（%）白念珠菌80-9043-75熱帶念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌1-614-21克柔念珠菌15-27葡萄牙念珠菌12-5首都醫科大學附屬北京朝陽醫院陳惠德念珠菌感染為主，但呈下降趨勢白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內可能發生兩種或兩種以上的真菌感染產生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢真菌致病菌種的變遷特點概念流行病學診斷治療臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易，危重病人難承受侵入性檢查繼發性感染常呈雙重感染或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限，并有時效性？結果的評判困難，難以確定病原性危險因素＋臨床表現＋影像學＋實驗室檢查診斷困難真菌學檢查：培養＋涂片鏡檢組織病理檢查（PAS、銀染）抗體檢測抗原、菌體成分和代謝產物檢測（β-葡聚糖、甘露聚糖）PCR實驗室檢查趙蓓蕾，施毅，桑紅，主編.現代肺部真菌病學.北京:人民軍醫出版社,2004血漿β-葡聚糖檢測診斷IPFI（1）表1.各組研究對象血漿1,3-β-D-葡聚糖濃度（pg/ml）組

別nβ-D-葡聚糖濃度IFI組細菌性肺炎組真菌定植組健

康

組3020201529.5±11.52*13.1±5.2712.7±5.1011.7±3.51血漿β-葡聚糖檢測診斷IPFI（2）表2.IPFI組不同真菌感染患者血漿β-D-葡聚糖濃度組

別nβ-D-葡聚糖濃度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隱球菌感染患者組織胞漿菌感染患者9191124.7±5.833.7±11.413.625.7表3.不同閾值時血漿β-D-葡聚糖檢測的敏感性、特異性、PPV和NPV閾值（pg/ml）敏感性（%）特異性（%）PPV（%）NPV（%）10152025100908470356291100455684100100929186兩個分隔的世界微生物學家臨床醫師侵襲性念珠菌感染的特征特征不明顯發熱：各種抗菌治療無效，或再次發熱病原體不明的發熱粒細胞減少患者的發熱發熱伴皮疹和肌肉觸痛，干咳肝脾多發小膿腫脈絡膜視網膜炎鵝口瘡非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙，不明原因的精神或神志障礙胸部CT表現的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵入性肺曲霉病（IPA）的特征暈輪征實變新月征D10-20D5-10D0-5侵襲性真菌感染的診斷宿主因素臨床特征組織侵入真菌學InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAsciogluetal2002ClinInfectDis347-14侵襲性肺部真菌感染的診斷宿主因素臨床特征組織病理真菌學診斷IPFI要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現的肺部疾病；分為確診、臨床診斷及擬診三個級別++侵襲性肺部真菌感染診斷—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數<0.5×109/L，且持續>10d⑥持續應用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素等⑤存在移植物抗宿主病2.T<36℃或>38℃和以下之一：①60d內有過持續性中性粒細胞減少，>10d②30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真菌感染病史④患有艾滋病臨床特征侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉的影象像學特征：早期結節實變影數天后出現暈輪征10-15天肺實變區液化出現空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像學特征：毛玻璃樣間質病變低氧血癥（細胞免疫抑制患者）1.肺部感染的癥狀和體征2.出現新的肺部浸潤影3.持續發熱96小時，經積極抗菌治療無效侵襲性肺部真菌感染診斷—微生物學1.合格痰液經直接鏡檢發現菌絲，真菌培養2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）3.合格痰或支氣管肺泡灌洗液新生隱球菌培養陽性4.血液標本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）連續2次陽性（Elisa）5.血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗）陽性6.血液標本隱球菌抗原陽性微生物學2.支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發現菌絲，真菌培養陽性確診侵襲性肺部真菌感染宿主因素臨床特征+組織侵入證據+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和下列1項組織病理學或微生物學依據1.霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體，并發現伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養陽性。2.酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養陽性，或經鏡檢發現隱球菌。3.肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體。宿主因素臨床診斷侵襲性肺部真菌感染臨床特征+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和1項微生物學檢查依據擬診侵襲性肺部真菌感染宿主因素臨床特征+真菌學或至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征侵襲性肺部真菌感染的診斷要點

級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：原發感染者可無宿主因素；確診者微生物學檢查是指肺組織、胸液血液真菌培養陽性（除肺孢子菌外）概念流行病學診斷治療當前治療IFI的一線抗真菌藥物兩性霉素B（AmB）：多烯類（普通與含脂制劑）廣譜，療效肯定（幾乎所有深部真菌），但毒性大AmB含脂制劑：毒性降低，價格昂貴氟康唑（FCZ）：三唑類抗菌譜窄，對霉菌無效，對酵母和雙相真菌好，其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳（已出現耐藥，全球平均0.7%，我國9.8%），但對非白念株菌耐藥率升高，如對克柔，光滑念珠菌效果差耐受性好，毒性低，可穿透血腦屏障，可透入眼球伊曲康唑（ITZ）：三唑類耐受性好，抗菌譜廣，對曲霉有效對多種念珠菌的抗菌活性高于FCZ，耐FCZ的白念有效對克柔，光滑念珠菌有效（FCZ耐藥）羥基伊曲康唑新的抗真菌藥尋找新藥的必要性治療深部真菌病現有藥物療效不夠滿意毒性大，不良反應多第二代三唑類伏立康唑

Voriconazole已上市泊沙康唑Posaconazole

Ⅲ期雷夫康唑Ravuconazole

Ⅲ期棘球白素

Echinocandins卡泊芬凈

Caspofungin已上市米卡芬凈Micafungin

Ⅲ期伏立康唑作用機制：抑制真菌細胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成抗菌譜：同伊曲康唑藥效學：口服吸收迅速，但呈非線性藥代特性；個體差異大與遺傳有關（亞洲人＜15%～20%為低代謝型）－將導致個體重現性差，增加毒副作用；生物利用度96%，蛋白結合率58%，體內分布廣，組織中濃度＞血濃度，在腦組織中也可達有效濃度，Vd4.6L/kg代謝：在肝中經CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代謝清除：本品不能經透析清除；尿排出78%～88%（原形＜5%），糞18%～27%

抗真菌作用（棘球白素類）：

對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強對曲菌屬、肺孢子菌具抑菌作用，實驗感染中亦有效

對隱球菌屬、鐮刀菌