優化抗菌治療合理應用喹諾酮西安交通大學第二附屬醫院楊德昌進行抗感染治療臨床醫生的抉擇（一）患者診斷問題非感染細菌、病毒、支原體、霉菌……感染G+、G-、厭氧菌部位（胸部腹部骨骼血液）流行病學

當地細菌的檢出率和細菌的耐藥狀況患者的個體特異性

中青年老年幼兒是否有肝腎等慢性疾病個人的歸屬問題公療醫保農合離休干部進行抗感染治療臨床醫生的抉擇（二）對抗生素知識的掌握歸類（頭孢菌素類喹諾酮類大環內酯類碳氫酶唏類）藥代動力學、藥效動力學、藥物經濟學如何使用

1、逐步升級2、重拳猛擊3、重拳猛擊+降階梯使用4、優化抗菌治療5、五個制宜原則因病制宜因菌制宜因地制宜因人制宜因制制宜抗生素的發展史，喹諾酮是重要較色1907年開發年代磺胺藥最早的化學抗菌藥物青霉素G大規模用于臨床第1/2代頭孢菌素氟喹諾酮類3代頭孢菌素新氟喹諾酮4代頭孢新B內酰胺酶抑制劑1940年70年代80年代90年代環丙沙星(西普樂)氧氟沙星諾氟沙星左氧氟沙星莫西沙星(拜復樂)吉米沙星1962年：萘啶酸第1代喹諾酮藥物抗菌活性差細菌易產生耐藥性吡哌酸第2代喹諾酮加強對革蘭陰性桿菌的抗菌活性治療尿路和腸道感染喹諾酮氟喹諾酮演變加替沙星王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛生出版社。2006年第一版。第3頁-第9頁。抗生素的作用靶位抗菌藥物的主要作用部位細胞壁合成細胞膜通透性蛋白質合成核酸合成（DNA,RNA）葉酸合成內酰胺類多粘菌素B四環素利福霉素類磺胺類糖肽類制霉菌素氯霉素氟奎諾酮類甲氧芐啶磷霉素桿菌肽大環內酯類甲硝唑林可霉素類呋喃類氨基糖苷類夫西地酸莫匹羅星喹諾酮藥物殺菌作用機制通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導致細菌死亡喹諾酮類病原體尚未明確時選藥不當所選抗菌藥物未能廣譜覆蓋常見病原體，導致治療失敗過度使用抗菌藥物細菌耐藥率逐年增加，導致治療失敗、病死率上升選用對病原體感染無效或療效不強的抗菌藥無效/臨床療效不佳未充分重視藥物的毒副作用及不良反應不良反應嚴重時可致殘或致死，使患者承受極大痛苦臨床不合理應用抗菌藥物的現狀不合理應用抗菌藥物的危害汪復主編，實用抗感染治療學。2004年。不合理應用抗菌藥物導致眾多危害，同時也使當前治療策略面臨巨大挑戰病原體尚未明確時選藥不當過度使用抗菌藥物選用對病原體感染無效或療效不強的藥未充分重視藥物的毒副作用及不良反應汪復主編，實用抗感染治療學。2004年。多種病原體可導致患者發生感染細菌及支原體真菌螺旋體支原體：肺炎支原體、解脲脲原體等需氧菌：G+菌(肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、結核分枝桿菌等)、G-菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌等)厭氧菌：脆弱擬桿菌、產氣莢膜桿菌等念珠菌曲霉隱球菌毛霉菌組織胞漿菌等與人類疾病有關的常見病原體確立正確診斷是合理使用抗菌藥物的先決條件，但重度感染患者則應在確診前根據流行病學等給予經驗性治療病院體未明時選擇抗生素原則經驗治療1、參考流行病學考慮疾病可能的致病菌2、參考院內的細菌檢出和耐藥報告3、應用療效確定，副作用少的藥物4、單藥盡可能多的覆蓋病原菌病原體尚未明確時選藥不當過度使用抗菌藥物選用對病原體感染無效或療效不強的藥未充分重視藥物的毒副作用及不良反應超級細菌即在印度巴基斯坦等地發現的一些G-細菌它含有“耐藥基因”新德里金屬酰胺酶（NewDelthiMetallo-beta-lactamase也稱NDM-1）對多種抗生素發生耐藥并可在細菌中廣泛復制和轉染目前“超級細菌”已在全球近20個國家和地區傳播，造成數百人感染，儼然出現蔓延全球的趨勢。超級細菌感染方式：密切接觸感染易感人群

危重癥、ICU患者

長期使用抗菌藥物插管、機械通氣每年全世界有50%的抗生素被濫用，而我國這一比例甚至接近80%，正是由于藥物濫用使病菌迅速適應了抗菌素的環境各種“超級細菌”相繼誕生過早過度使用“強效廣譜”抗菌藥物的惡果三代頭孢菌素克雷白菌屬大腸桿菌屬(產ESBLs)亞胺培南/西司他丁過度使用三代頭孢菌素不覆蓋真菌、偽膜性腸炎二重感染腸球菌屬耐藥萬古霉素選擇耐萬古霉素腸球菌（VRE）CNS副反應過多應用Bernsteinetal,Chest1995產金屬酶不動桿菌綠膿桿菌我國抗菌藥物使用現狀我國各類抗菌藥物使用構成比喹諾酮類三代頭孢菌素頭孢菌素+酶抑制劑二代頭孢菌素硝基咪唑類青霉素類青霉素類+酶抑制劑克林霉素類大環內酯類氨基糖苷類一代頭孢菌素其它類碳氫酶烯類四代頭孢菌素頭霉素類糖肽類β-內酰胺酶抑制劑構成比(%)來自中國衛生部抗菌藥物監測網(2007)抗生素用量逐年顯著增加增長率(%)IMS數據。時間(年)抗生素用量持續增加，增長率最高可達25.4%

過度使用抗菌藥物導致細菌耐藥性增加耐藥是一個藥物自然選擇性的過程，然而過度使用抗菌藥物加速了這個進程/drugresistance/en/

2002年11月WHO全球遏制抗菌藥物耐藥研討會中提出：抗菌藥物的使用增加PRSP的耐藥率耐藥率(%)青霉素使用量頭孢噻肟使用量紅霉素使用量199619971998199920002001199619971998199920002001199619971998199920002001(年)一項自1996年-2001年關于肺炎鏈球菌抗生素敏感性的回顧性隊列研究，目的在于分析應用抗菌藥物與肺炎鏈球菌耐藥的相關性WatererGetal.CHEST.2003;124:519–525產ESBL革蘭陰性桿菌對用量較高

抗生素的耐藥率亦高近年來由于許多廣譜β內酰胺類抗生素尤其第三代頭孢菌素在臨床上廣泛使用，引起細菌產生許多新的β內酰胺酶，可以水解各種廣譜β內酰胺類；導致產ESBL的革蘭陰性桿菌對第三代頭孢菌素、氨曲南等耐藥2ESBLs的流行情況與頭孢菌素的使用有直接關系11、張卓然等主編。微生物耐藥的基礎與臨床。2007年。2、汪復等。實用抗感染治療學。人民衛生出版社。2004年第一版。3、汪復。中國感染與化療雜志。2008年第8卷第1期氟喹諾酮類耐藥率也呈上升趨勢總體氟喹諾酮使用量10000/人處方量肺炎鏈球菌(%)左氧氟沙星耐藥率莫西沙星耐藥率CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March20062005年4月TheNewEnglandJournalofMedicine雜志提出了優化抗菌治療的概念旨在優化抗菌藥物給藥方案優化抗菌治療優化抗菌治療的核心學術思

提高感染初始經驗成功率，縮短抗菌素治療療程，減少耐藥產生！

優化抗菌治療概括為2RDM:Rightpatient(有指征的病人)Rightantibiotic(合適的抗生素)Dose(適當而足夠的劑量和給藥次數)Duration(合適的療程)Maximaloutcome(盡可能好的療效)Minimalresistance(盡可能低的耐藥)明抗菌之道優治療之術PK/PD是優化抗菌藥物給藥方案時重要的參考依據優化抗菌藥物給藥方法提高臨床療效防止耐藥菌株產生并合理使用抗菌藥物PK:pharmacokinetics,藥代動力學PD:pharmacodynamics,藥效動力學時間依賴性抗生素汪復等。實用抗感染治療學。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):391每6～8h給藥1次，盡量延長血藥濃度超過MIC的時間使24h內血藥濃度高于致病菌的MIC時間(T>MIC)至少達到40-50%血清藥物濃度為MIC值的4-5倍時，殺菌作用即處于飽和狀態增加劑量不能改善療效與時間有關，但抗菌活性持續

時間較長的抗生素紅霉素羅紅霉素克拉霉素阿齊霉素金黃色葡萄球菌5.4-5.50.85-1.82.36-3.481.93-5.4肺炎鏈球菌5.4-5.61.0-5.8

最佳治療方案維持藥物濃度>MIC或MBC

根據血藥濃度>MIC或MBC的時間加上PAE

的持續時間來確定給藥間隔王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛生出版社。2006年第一版。各種抗生素的PAE(小時)濃度依賴性抗生素提高血藥濃度，適當延長給藥間隔時間Cmax/MIC比率達8-10時細菌清除率可達90%以上王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛生出版社。2006年第一版。氟喹諾酮類呈濃度依賴性，且具有明顯的抗生素后效應(PAE)，其體內細菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關根據抗菌藥物PK/PD制定給藥方法抗菌藥物抗菌藥物評價因素給藥方案時間依賴性大部分青霉素T1/2＜

1/2-1小時每日多次給藥胺曲南，頭孢他啶頭孢噻肟鈉等T1/2=1-2小時每日給藥2-3次頭孢替坦,頭孢曲松等T1/2＞

1-2小時每日給藥1-2次頭孢匹羅T1/2＞

6小時每日給藥1次濃度依賴性左氧氟沙星對肺炎鏈球菌的有效AUC/MIC為35每日劑量應為750mg莫西沙星對肺炎鏈球菌的有效AUC/MIC為35每日劑量400mg即可王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛生出版社。2006年第一版。抗菌藥物PK/PD參數如何優化用藥方案設計根據氟喹諾酮類藥物的PK/PD特征，理想的給藥方案是每日劑量單次給藥，以達到最高的血漿Cmax和AUC0-24

按照PK/PD理論，目前國內左氧氟沙星采用400mg/日的劑量對肺炎鏈球菌及G-桿菌均不能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易導致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行；因此，基于PK/PD特點考慮，IDSA(2007版)CAP將其劑量提升至750mg,仍作為治療CAP的一線藥物之一MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27-44常用喹諾酮優化給藥方案環丙沙星半衰期較短3-4小時200-400mg/BID左氧氟沙星半衰期5.1-7.1小時500mg-750mg/QD莫西沙星半衰期11.4-15.6小時400mg/QD吉米沙星320mg/QD甲替沙星400mg/QD細菌耐藥機制

1抗生素與細菌受體或靶部位結合的降低

β-內酰胺類抗生素 糖肽類 夫西地酸 喹諾酮類2產生破壞抗生素的酶 β-內酰胺類抗生素 氯霉素 氨基糖苷類3穿透細菌的能力降低 β-內酰胺類 喹諾酮類 氨基糖苷類4

泵出（efflux）細菌將藥物排出的能力增強 四環素、喹諾酮類等喹諾酮藥物的預防耐藥機理研究MPC和MSW的概念根據MPC理論指導臨床選擇抗菌藥物預防耐藥菌株產生保持藥物對菌群的敏感性MSW：突變選擇窗耐藥突變株的選擇性富集Dongetal.AntimicrobAgentsandChemother1999;43:1-3每十億野生株中有2株耐藥株每百萬野生株中有200株耐藥株每百萬耐藥株中有20株野生株MIC免疫功能缺陷免疫功能正常野生株耐藥突變株

感染清除

爆發

擴增限制突變菌株選擇性擴增的閾值濃度MPC：能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度菌落數大量減少氟喹諾酮類抗菌藥物抑制了大部分野生型藥物敏感菌的生長一項對氟喹諾酮類MPC的研究證明菌落數逐漸減少維持相對穩定狀態藥物敏感菌被殺死/抑制后，選擇出耐藥突變株MPC細菌恢復生長的菌落數(log10)MICMIC99

藥物濃度(log10)菌落數再次減少直至不再生長限制突變菌株選擇性擴增劉又寧等。國外醫學呼吸系統分冊2003年第23卷第6期第312頁-316頁低濃度給喹諾酮藥物只能殺滅野生菌株嘿，我們只能吃綠蟲子！野生突變菌株會繼續繁殖……耐藥菌株對于此類喹諾酮敏感性下降，長期耐藥野生耐藥菌株富集會導致感染爆發抗菌藥物濃度與菌落量的關系MICMPC藥物濃度菌落數Ⅰ菌落生長不受影響Ⅱ菌落量減少并維持一定濃度范圍Ⅲ菌落基本完全被殺滅第一臨界值第二臨界值第一臨界值，是抗菌藥物最低抑菌濃度——MIC第二臨界值，是將所有耐藥菌殺滅的濃度——MPCⅡⅢⅠMPC與MSW的概念MPC概念：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素濃度在此濃度下，病原菌必須同時發生兩種突變才能生長或者在一個菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度MSW概念：在MIC與MPC之間的濃度范圍(見下圖）6.JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗

藥物濃度在該范圍內時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖藥物濃度在MSW之上越長，越有利于清除致病菌易感菌株和出現第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度<MIC易感菌株和出現第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度>MPC耐藥菌群選擇擴增抗生素濃度在MSW內氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU圖：不同藥代動力學情況下細菌生長曲線與MPC關系藥代動力學藥時曲線細菌生長曲線藥物濃度細菌菌落數IDSACAP治療指南變遷*2003年IDSA(CAP)指南推薦劑量左氧氟沙星500mg/日即可2007年IDSA(CAP)指南推薦劑量左氧氟沙星750mg/日*IDSA:美國抗感染治療協會；CAP:社區獲得性肺炎基于以上理論左氧一次足劑量給藥保證抗生素壽命各抗菌藥物對細菌耐藥的誘導不同深入的研究發現，細菌耐藥的發生與抗菌藥物應用具有必然聯系但不同類別藥物以及同一類別藥物中不同產品，對細菌耐藥的誘導是不同的MSW的臨床意義MSW越小、抗菌藥物處在該窗口的時間越短，細菌耐藥可能性越小關閉MSW可以通過以下方式獲得提高給藥劑量：由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛生出版社。2006年第一版。莫西沙星與左氧氟沙星MSW比較莫西沙星：血藥濃度>MSW的時間>18小時左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時間為0小時WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.時間(小時)016121824抗生素血藥濃度12345678左氧氟沙星對肺炎鏈球菌MPC90=8ug/mlMIC90＝1ug/ml01231612182445抗生素血藥濃度莫西沙星對肺炎鏈球菌MPC90=2ug/ml時間(小時)MIC90＝0.125ug/ml新氟喹諾酮類藥物具有雙重功效－作用于兩個靶位環丙沙星左氧氟沙星諾氟沙星曲氟沙星培氟沙星作用于拓撲異構酶Ⅳ加替沙星莫西沙星吉米沙星同時作用于拓撲異構酶Ⅳ和DNA旋轉酶7.MasayaTakei，etal.AntimicrobAgentsChemother.2001December;45(12):3544–3547.8.GarrisonMW，etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2003Dec;47(4):587-93.莫西沙星雙重靶點作用的機制避免耐藥拓撲異構酶IV