抗炎治療在慢性阻塞性肺疾病治療中的重要地位

目錄慢阻肺的本質(zhì)：慢性氣道炎癥性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限呈進行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴重程度。——慢性阻塞性肺疾病全球倡議2015GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2015吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導致的肺部炎癥是慢阻肺發(fā)生的重要原因隨著年齡增加，煙草暴露導致的炎癥超過一定水平就會引發(fā)慢阻肺。TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.炎癥水平兒童成年老年生命早期的炎癥-對感染的反應感染煙草暴露引起的炎癥(c)誘發(fā)慢阻肺的水平(d)誘發(fā)慢阻肺急性加重的水平感染死亡死亡煙草暴露會引起機體固有免疫和獲得性免疫反應TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.煙草暴露吸煙煙草暴露吸煙氣管咳嗽反應緊密連接的完整性防御粘液纖毛清除率蛋白酶/抗蛋白酶上皮屏障固有免疫基因表達改變中性粒細胞信號反應展開反應單核細胞獲得性免疫樹突狀細胞巨噬細胞B&T細胞戒煙以后炎癥仍持續(xù)存在，提示自身免疫反應可能參與并加速了慢阻肺的發(fā)展煙草暴露（A）激發(fā)固有免疫（1），導致機體對病毒感染（B）更加敏感。病毒感染誘發(fā)獲得性免疫反應（2），導致肺損傷（C）。上述反應會導致肺損傷（D），肺損傷又進一步增加了固有免疫反應（3）。這種炎癥、感染、肺損傷的惡性循環(huán)構(gòu)成了自體免疫反應（4），并使肺損傷不斷加劇。(A)煙草暴露吸煙(B)呼吸道病毒感染(C)肺損傷(D)肺損傷加重固有免疫反應獲得性免疫反應促進固有免疫反應自體免疫反應TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.煙霧既能誘發(fā)固有免疫也會造成其正常防御機制損害，使機體易發(fā)感染SSethi,etal.NEJM2008;359:2355炎癥反應慢阻肺進展促發(fā)因子（吸煙、兒童期呼吸系統(tǒng)疾?。┪⑸锒ㄖ矚獾郎掀p傷

急性加重微生物抗原先天性肺防御機制受損蛋白水解活性增強蛋白酶-抗蛋白酶抗體失衡氣道炎癥引起小氣道阻塞HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.支氣管周纖維化肺泡支撐組織破壞氣道壁增厚，炎性細胞增生（巨噬細胞，CD8+細胞）氣道內(nèi)腔正常擴張受限粘液栓阻塞小氣道腔內(nèi)炎性滲出物氣道炎癥引起肺實質(zhì)破壞肺泡壁破壞彈性喪失肺毛細血管床破壞炎癥細胞增多：巨噬細胞，CD8+淋巴細胞肺泡結(jié)構(gòu)受到破壞HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.小葉中央型肺氣腫CD8+T細胞通過誘導細胞凋亡從而導致肺損傷。在患有肺氣腫的吸煙病人中，隨著CD8+細胞數(shù)量的增加，細胞凋亡指數(shù)也隨之增大。氣道炎癥不斷加劇導致肺氣腫加重CosioMG,MajoJ,etal.InflammationoftheAirwaysandLungParenchymainCOPD.CHEST2002;121:160S–165SCD8+T細胞數(shù)量與肺泡壁細胞凋亡指數(shù)細胞凋亡指數(shù)CD8+T細胞數(shù)量/mm肺泡壁氣道炎癥不斷加劇導致肺功能下降更快>30<201000誘導痰中的中性粒細胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsin慢阻肺,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Airwaysobstruction,chronicexpectoration,andrapiddeclineofFEV1insmokersareassociatedwithincreasedlevelsofsputumneutrophils.Thorax1996;51:267-271入選46例吸煙者和戒煙者，中位年齡64歲，隨訪15年，檢測肺功能、誘導痰細胞計數(shù)。氣道炎癥不斷加劇導致急性加重1全身性炎癥支氣管狹窄水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣氣道炎癥發(fā)生氣道炎癥加劇誘發(fā)因素（細菌、病毒、污染等）WedzichaJA,etal.Lancet2007；370：786-796.2.陳亞紅等,中華結(jié)核和呼吸雜志2010;33(10):750-753中國慢阻肺患者平均每年急性加重頻率：2次2氣道炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制11.Thorax.2006;61(5):448-454.2.JohnR.Hurst.HotTopicsinRespiratoryMedicine2010;15:19-22慢性阻塞性肺疾病急性加重的機制圖2——貫穿于慢性阻塞性肺疾病發(fā)生發(fā)展的全過程目錄一項前瞻性、觀察研究，納入205例COPD患者，記錄身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、FEV1占預計值百分比（FEV1%）、BODE指數(shù)（包括四個變量：體質(zhì)指數(shù)、氣流阻塞程度、呼吸困難和運動能力）分別在COPD急性加重期，急性加重后6個月、1年、2年的變化。ClaudiaG.etal.CHEST.2007;131:696-704.慢性阻塞性肺疾病急性加重未來危害——加速肺功能的下降急性加重期急性加重后6個月急性加重后1年急性加重后2年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年，死亡率達50%隨訪到7.7年時，患者死亡率高達75%自1990-2005年間，將第一次因慢性阻塞性肺疾病急性加重的住院患者共73106例納入研究，隨訪17年，觀察患者全因死亡率，合并疾病等。SuissaSetal.Thorax2012;67:957–963慢性阻塞性肺疾病急性加重未來危害——患者生存率逐年降低第一次嚴重的急性加重后的時間（年）生存率%慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后的生存率逐年降低慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后7.7年50%75%目錄慢性阻塞性肺疾病全程治療目標GOALS急性期治療穩(wěn)定期治療最大程度降低當前急需加重的影響預防可能發(fā)生的急性加重減輕癥狀：1.緩解癥狀2.改善運動耐量3.改善生活質(zhì)量減少風險：1.預防疾病進展2.預防和治療急性加重3.降低死亡率GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseUpdated2015./.慢性阻塞性肺疾病全程管理策略Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2015.抗炎治療覆蓋慢性阻塞性肺疾病全程管理MANAGEMENT急性期藥物治療穩(wěn)定期藥物治療支氣管舒張劑（臨床對照研究不充分）糖皮質(zhì)激素（縮短康復時間，改善肺功能與動脈血氧，并減少早期復發(fā)的風險）抗生素（使用存在爭議）支氣管舒張劑糖皮質(zhì)激素（推薦與LABA聯(lián)合使用）GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseUpdated2015./.抗生素在慢性阻塞性肺疾病治療中的作用有爭議1一項涉及2012年9月前Cochrane注冊對照臨床研究中心、MEDLINE、EMBASE與其它電子數(shù)據(jù)庫的大量數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，在住院慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者中應用抗生素，對減少死亡率、縮短住院時間沒有顯著效果。1.DanielaJVollenweider,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2012,Issue12.何權瀛.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2014;13(1):5-9慢性阻塞性肺疾病的藥物治療存在抗生素濫用慢性阻塞性肺疾病治療用藥五花八門，雖然調(diào)查表中未顯示慢性阻塞性肺疾病患者是否處于急性加重期，但是抗生素在前5位，濫用已是不爭的事實本調(diào)研隨機選擇了我國東南西北中具有地域和經(jīng)濟文化差異的10省(區(qū)市)的30家基層醫(yī)院，調(diào)研結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物BarnesPJ.BrJPharmacol.2011May;163(1):29-43英國藥理學雜志2011年發(fā)表的文章指出，在治療慢性炎癥性疾病、免疫疾病方面，糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物目錄慢性阻塞性肺疾病治療方案——全程抗炎