2016年4月12日，總局發(fā)布了《關于征求醫(yī)療器械臨床試驗現場檢查程序和檢查要點意見的通知》，據醫(yī)院人員的反映，具體執(zhí)行時間應該在6月初開始。小編根據參加的幾次現場核查經驗和與醫(yī)院GCP溝通談話，為大家解讀了下臨床試驗核查的要點，希望大家能“渡劫”成功。1.臨床試驗條件與合規(guī)性1.1臨床試驗機構1.1.1臨床試驗單位是否為省級醫(yī)療衛(wèi)生單位，對于特殊使用目的的體外診斷試劑，可在市級以上疾病預防控制中心、專科醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展蜂巢工作室：可以看出這條要求是按照老法規(guī)來執(zhí)行，一般的體外診斷試劑產品只要是在省級或者部隊醫(yī)院，有藥理基地的都沒有問題，特殊產品比如流感病毒、肺結核等以樣本的充裕性為由，選擇特殊的臨床試驗機構，也可以通過核查。1.1.2臨床試驗單位是否具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業(yè)技術人員、儀器設備、場地等蜂巢工作室：這條是現場核查人員對臨床試驗單位硬件和軟件水平的評價，那么我們該準備哪些資料呢？小編認為首先要有試驗人員的簡歷、職稱證書（可有，比如醫(yī)生資格證、技師）和GCP證書（可有）等證明文件，證明研究者符合試驗的要求。其次很多臨床試驗會用到儀器設備，比如生化儀、發(fā)光儀等，醫(yī)院有相應的配套儀器設備就可以；如果有沒有相應的儀器設備，那么要有儀器搬運簽收的記錄，最后最好再準備一份臨床試驗機構篩選（拜訪)記錄。1.1.3儀器設備是否具有使用記錄，使用記錄與臨床試驗是否吻合蜂巢工作室：這條很難實現，首先很多醫(yī)院科室（尤其是檢驗科）平時使用機器都沒有使用記錄，其次儀器內存儲的使用記錄會因為日常使用次數多，我們的使用記錄可能被覆蓋掉，無法查詢，比如雅培I2000儀器只能存儲50000條使用記錄，如果超出50000條，靠前的數據就無法查證。如果想應對核查，那么我們就要自己準備一份紙質的儀器使用記錄，那么相應的儀器校準、質控和維護記錄等都要有，真的很麻煩。1.2臨床試驗的倫理審查1.2.1知情同意書是否符合相關要求（客觀上不可能獲得受試者知情同意或臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，經倫理委員會審查和批準后可免于受試者的知情同意）蜂巢工作室：該部分內容是檢查醫(yī)院留存的知情同意書是否符合法規(guī)要求，一般能通過倫理審核的都不會有問題。免知情同意書的產品一定通過倫理審查才行，也就說科研處或科訊處批準的產品要小心了，趕緊想個合理的理由壓壓驚。1.2.2是否具有倫理審查記錄（包括審查工作表、會議議程、會議記錄、會議簽到表和/或表決票等）蜂巢工作室：該部分是檢查醫(yī)院倫理審查的規(guī)范性，對申辦方或CRO影響不大。目前沒有聽說哪個藥理基地因為倫理審查不規(guī)范，被取消資質。1.2.3倫理委員會是否保存所審查的文件資料，審查的方案/知情同意書版本及內容是否與執(zhí)行的版本及內容一致蜂巢工作室：對于遞交過多次版本的產品，要注意了，倫理保留的資料可能會與你遞交cfda的資料不一致，如果不一致，趕緊申請備案（替換）。1.3臨床試驗備案情況1.3.1臨床試驗開始前是否向省局提交備案蜂巢工作室：符合舊法規(guī)時限要求的產品可以不考慮這條。如果沒有及時備案的廠家，抓緊備案吧，就是備案時間可能會與試驗開展時間沖突。1.4臨床試驗協議/合同1.4.1是否具有臨床試驗協議/合同蜂巢工作室：還有不簽付費協議的醫(yī)院呢？介紹給小編幾家。1.4.2協議/合同內容是否與試驗用體外診斷試劑信息相符蜂巢工作室：重點協議中的產品名稱要與注冊的產品名稱一致，因為體外診斷試劑不涉及劑型、外形等內容。1.4.3制定文件是否明確各方的職責分工蜂巢工作室：一般的合同里都有該部分內容，明確研究者、申辦方、CRO和醫(yī)院之間的責任，就是誰負責制定方案，誰負責試驗等等。2臨床試驗部分2.1臨床試驗準備情況2.1.1申請人是否與各臨床試驗機構協商制定統(tǒng)一的臨床試驗方案蜂巢工作室：怎么核查呢，腦補下是不是像藥物試驗一樣有個方案討論會記錄還是直接問研究者呢？2.1.2臨床試驗方案是否經倫理委員會審查同意蜂巢工作室：看看醫(yī)院是否有倫理批件，批件的內容（同意，修改同意或否決）。這條要注意，舊法規(guī)是可以免除倫理審查，新法規(guī)明確要有倫理審查，那么核查的產品可能會由于開展時間較早（早于新法規(guī)頒布實施）走了免除倫理審查的程序，所以小伙伴要看好免除倫理審查批準函的時間。2.1.3申請人是否根據臨床試驗方案制定標準操作規(guī)程，并對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓蜂巢工作室：小伙伴請準備好試驗操作簡易手冊（圖卡）和培訓記錄,培訓記錄要有時間（時間要晚于合同簽署的時間）和所有研究者的簽字。2.1.4臨床試驗機構是否具有試驗用體外診斷試劑及相關文件物品的交接記錄蜂巢工作室：交接記錄要詳細些，比如給了多少份知情同意書和病李報告表、版本號等，最重要的是要有交接人（必須是本實驗的研究者，并且要求主要研究者對其授權）的簽字和簽字時間。2.2知情同意情況（免知情同意除外）2.2.1已簽署的知情同意書數量是否與篩選入選表、總結報告中的病例數一致（包括篩選失敗病例）蜂巢工作室：重點強調了篩選失敗病例的知情同意書簽署。2.2.2簽署的知情同意書版本是否與倫理審查通過的版本一致蜂巢工作室：變更過版本的要注意了，如果機構留存的知情同意書有多個版本，那么每個患者簽署的知情同意書的時間，都要與倫理審查批準的時間一致，比如第一次2016.1.1倫理審查批準了A版，第二次2016.2.1倫理審查批準了B版，那么2016.2.1后簽署的都必須是B版，2016.2.1前的必須是A版。2.2.3知情同意書簽署時間是否早于倫理審查時間蜂巢工作室：倫理審查都沒通過，怎么敢拿去給受試者簽。但是保險起見還是看看批準日期和受試者簽署的時間。2.2.4所有知情同意書簽署的內容完整、規(guī)范（含臨床試驗人員電話號碼，簽署日期等）蜂巢工作室：強調了知情同意書簽署的真實性，千萬不要找人代簽，因為核查時會隨機抽查打電話得。2.2.5受試者簽署知情同意書是否為受試者本人或其法定代理人簽署（必要時核實受試者參加該項試驗的實際情況）蜂巢工作室：真的會打電話，小編就見證了2次藥物核查，現場打電話。2.3臨床試驗實施情況2.3.1申請人是否與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，臨床試驗工作人員是否掌握試驗用體外診斷試劑所適用的儀器、操作方法、技術性能等蜂巢工作室：如果有預實驗，那么試驗對應記錄在哪里；如果沒有預實驗，怎么把控試驗結果，對答有工程師，和質控結果。2.3.2臨床試驗過程是否嚴格遵循臨床試驗方案蜂巢工作室：小編認為會重點核查樣本入組與篩選標準，樣本的保存，對照試劑的使用是否與方案一致，質量的把控，這些是絕對要查的，而且一旦有問題，就認為試驗違背方案，但該部分可以用其他的記錄來補充。比如方案說做100例血清樣本，但試驗卻做了80例，那么我們可以補充一份篩選記錄，按照方案篩選的條件，剔除20例樣本，這樣就符合要求了。2.3.3各臨床試驗機構執(zhí)行的試驗方案是否為同一版本蜂巢工作室：也會存在遞交過多次版本的產品，機構保留的資料可能會與你遞交cfda的資料不一致，如果不一致，趕緊申請備案（替換）。2.3.4臨床試驗的原始數據收集、病例報告表是否由臨床試驗工作人員填寫蜂巢工作室：怎么證明記錄表是由研究者填寫的呢？那就是有臨床試驗工作人的簽字或簽名章，注意要與機構或倫理留存的簽名樣章表要一致。2.3.5臨床試驗統(tǒng)計分析是否由試驗方案規(guī)定的人員、按照規(guī)定的方法完成蜂巢工作室：相信很多統(tǒng)計報告或分中心報告是由CRO或申辦方完成得，只要研究者看過報告或者自己核實過就可以。另外一條就是方案中設計的檢驗方法需要與統(tǒng)計分析中運用的檢驗方法要一致，比如方案中說用F檢驗，但報告中用了T檢驗，沒有使用F檢驗就是不合規(guī)，這條是迎合新法規(guī)中強調重視方案設計的內容。2.3.6申請人者是否委派監(jiān)查員對臨床試驗實施監(jiān)查，是否有監(jiān)查記錄蜂巢工作室：小伙伴們趕集檢查一下機構留存的資料中是否有監(jiān)察員委派函，監(jiān)察員的GCP證書或簡歷（最好有，注意發(fā)證的時間），這條中沒有提及但是小編參加了核查，知道這個是要有的。監(jiān)查記錄最好要有數次，不能比倫理批件建議的監(jiān)察次數少，推薦試驗前（收集樣本）監(jiān)查一次，試驗過程中監(jiān)查一次，核實數據真實性監(jiān)查一次，最后監(jiān)查記錄上最好要有監(jiān)查日期與研究者簽字。.臨床試驗數據管理3.1是否具有病例篩選入選表及病例鑒認代碼表蜂巢工作室：注意篩選表里面要有入組的日期和可溯源性的編號（比如病人ID號，樣本采集條碼號）以及剔除的理由。3.2病例篩選入選表及病例鑒認代碼表中篩選、入選和完成例數是否與分中心小結表及實際臨床試驗例數一致蜂巢工作室：盡量保證“完成的例數+剔除的例數=入組篩選的例數=方案設計的例數”3.3入組病例是否與方案規(guī)定的診斷及樣本量一致蜂巢工作室：如果多了，可以解釋為避免剔除較多樣本，保證試驗結果的準確性和代表性，如果少了，可以解釋為醫(yī)院收集樣本難度和試驗進度的要求等，當最好寧可多也不要少。3.4受試者鑒認代碼表或篩選入選表等原始記錄是否可以溯源（如姓名、住院號/門診就診號、診斷等），并且具有關聯性蜂巢工作室：此次核查的重點，不能使用假樣本信息，樣本信息必須真實且可溯源回醫(yī)院LIS系統(tǒng)中。3.5檢測報告或結果中的數據是否與所用儀器等設備或系統(tǒng)中的數據一致蜂巢工作室：此次核查的第二個重點，數據結果必須真實且可溯源，無論是溯源回醫(yī)院LIS中還是測量儀器中。對于無法保存的數據結果的產品，比如肉眼觀察的試紙條，要有研究者的數據記錄簽字和日期，最好能拍照證明其真實性。3.6病例報告表中填寫的內容是否在原始病歷、檢驗記錄等原始記錄中可追溯蜂巢工作室：小編告訴大家，核查時核查人員會拿著溯源號（病歷號、樣本條碼號等）抽取50%去醫(yī)院LIS中去核對。3.7病例報告表填寫是否完整蜂巢工作室：記得要有研究者簽字。3.8病例報告表中填寫的內容是否在原始病歷、檢驗記錄等原始記錄中可追溯蜂巢工作室：怎么追溯呢，還是拿著溯源號（病人ID號、樣本條碼號、機器編號）去Lis或機器中查，這是核查的重點，體外診斷試劑重點就是查樣本信息的真實性（可溯源回Lis，查實確有其人），還有實驗結果的真實性（可溯源回機器或lis結果記錄中）。如果測試儀器是外送來的，且沒有介入lis中，那么要保留影印資料，比如機器打印的紙版數據，照片。一定要有證明實驗真實性的記錄或文件。3.9臨床試驗中的所有試驗數據，是否試驗操作者、復核者簽字，試驗機構蓋章蜂巢工作室：一般的試驗數據相信大家都會讓研究者簽字，數據有騎縫章或尾頁張也能勉強通過，4試驗用體外診斷試劑的管理

4.1是否有具備資質的檢測機構出具的合格報告蜂巢工作室：這條因為新舊法規(guī)的不一致，舊法規(guī)是注冊檢驗和臨床試驗沒有先后順序要求，新法規(guī)規(guī)定必須先注冊檢驗試驗然后才能臨床試驗，導致了很多醫(yī)院沒有留存注冊檢驗報告，但臨床試驗都會在試驗之前向申辦者要產品自檢合格報告，當然最好能把注冊檢驗報告補充到臨床試驗機構的留存資料中。4.2管理記錄（包括運輸、接收、處理、儲存、分發(fā)、回收與銷毀等）是否完整，數量是否相符蜂巢工作室：需要的記錄已經在條款中列出，也強調了數量要前后一致，小編提示下大家注意批號，一定要臨床試驗報告和合格報告中的產品批號一致。4.3運輸條件、儲存溫度、儲存條件、儲存時間、安全有效期等是否符合要求蜂巢工作室：儲存溫度、儲存條件、儲存時間、安全有效期等，如果是低溫保存，留好冰箱的溫度表，每個醫(yī)院的冰箱都會有，復印一份，如果有濕度要求，那么留好濕度記錄表。運輸條件記錄，這個就很難了，因為很少有CRO或廠家雇一個藥品冷鏈運輸公司，小伙伴可以用醫(yī)院的簽收記錄來代替。4.4是否與檢測報告、臨床試驗報告中的產品名稱、規(guī)格型號相一致蜂巢工作室：重點是名稱要一致，但是也要注意批號也要一致。5臨床試驗用樣本的管理5.1臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀的各環(huán)節(jié)是否有原始記錄蜂巢工作室：已經列舉了樣本一系列記錄，每個環(huán)節(jié)數量要一致，對于剔除的樣本要注明原因還有簽字。5.2臨床試驗用樣本檢測是否具有完整的原始記錄（包括人員、日期、條件、過程及實驗結果等），并與臨床試驗方案規(guī)定一致蜂巢工作室：還是要保證實驗過程與方案一致，且具有溯源性和真實性。5.3是否存在臨床試驗用樣本復測情況；如有復測存在，應提供復測數量、復測原因、采用數據的說明蜂巢工作室：避免一個樣本重復測多次取最好的一個結果，只要原始數據中的結果是唯一的就沒有問題，如果重復了，可以解釋質控結果不合理或者儀器測試報錯，當然要有記錄支持。5.4臨床試驗用樣本是否在臨床試驗中重復使用蜂巢工作室：保證每個樣本與臨床試驗結果一一對應，即每個樣本只能有一個實驗結果。6申報資料的真實性6.1注冊申請的臨床試驗方案版本及內容是否與臨床試驗機構保存的試驗方案版本及內容一致6.2注冊申請的總結報告版本及內容是否與臨床試驗機構保存的總結報告版本及內容一致6.3數據庫鎖定后是否有修改及修改說明6.4注冊申請的總結報告中的數