2008年肺癌治療熱點

新疆醫科大學附屬腫瘤醫院內一科

單利2008年肺癌治療熱點新疆醫科大1RelativeSurvival*(%)duringThreeTimePeriods,

ByCancerSite*5-yearrelativesurvivalratesbasedonfollowupofpatientsthrough2001.?Recentchangesinclassificationofovariancancerhaveaffected1995-2000survivalratesSource:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2001,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2004.

Site1974-19761983-19851995-2000Allsites 50 53 64Breast(female) 75 78 88Colon 50 58 63Leukemia 34 41 46Lungandbronchus 13 14 15Melanomaoftheskin 80 85 91Non-Hodgkinlymphoma 47 54 59Ovary 37 41 44?Pancreas 3 3 4Prostate 67 75 99Rectum 49 55 64Urinarybladder 73 78 82RelativeSurvival*(%)during2內容可手術切除NSCLC的術前化療局部晚期NSCLC的多學科綜合治療晚期NSCLC的一線和二線治療晚期NSCLC靶向治療的新思路NSCLC不同群體之間化療差異的分子機制廣泛期SCLC的治療進展內容可手術切除NSCLC的術前化療3一、可手術切除NSCLC的術前化療

美國西南腫瘤組SWOG9900試驗目的：評價NSCLC新輔助化療后手術能夠改善生存對象：ⅠB--ⅢA（T3N0-1非N2）期患者化療方案：紫杉醇225/m2+卡鉑AUC﹦6（PC）

重復三周期手術：至少為肺葉切除+縱隔淋巴結采樣術

試驗于04年7月提前結束,但仍是NSCLC術前化療最大規模的隨機研究之一,共入組354例病人.一、可手術切除NSCLC的術前化療4S9900研究的生存結果終點指標PC術前化療組180N單手術組174NP值中位無進展生存期（月）3321HR=0.79(0.60---1.04)P=0.0983年無進展生存率（％）47385年無進展生存率（％）4232中位生存期（月）75463年生存率（％）6257HR=0.83(0.61---1.14)P=0.245年生存率（％）5043結論：紫杉醇+卡鉑術前化療與單獨手術相比，有提高生存的趨勢。S9900研究的生存結果終點指標PC術前化療組單手術組P值中5NSCLC的術后化療

法國學者TLeChevalier領導的IALT研究是迄今為止關于術后輔助化療的最大樣本量的隨機對照研究，本屆ASCO年會公布了該研究7.5年的隨訪結果。盡管輔助化療對DFS仍有積極影響（HR:0.88,95%CI:0.78～0.98,P=0.02）但對OS已無益處（HR:0.91,95%CI:0.81~1.02,P=0.10）患者非肺癌死亡的HR達1.34（P=0.06）NSCLC的術后化療法國學者TLeCh6可手術切除的NSCLC

學者E.Lim等采用薈萃分析從31項隨機對照研究間接比較了術前和術后化療的價值。其中21項為術后化療研究，10項為術前化療研究。最后得出的結論為：對于可手術切除的NSCLC患者，化療的時機（術前化療或術后化療）對DFS和OS無影響。可手術切除的NSCLC學者E.Lim等采用薈7二、局部晚期NSCLC的多學科綜合治療過去15年的共識：1.聯合化放療優于單獨放療2.同期化放療優于續貫化放療現在面臨的問題：哪種模式的化放療最具有優勢？誘導化療→同期化放療同期化放療→鞏固化療二、局部晚期NSCLC的多學科綜合治療8CALGB39801比較紫杉醇+卡鉑同期化放療和誘導化療后同期化放療，兩組MST無顯著性差異。

Carter等報道與未行鞏固治療者相比，鞏固治療的療效反而差，MT26.7個月對16.1個月，3年生存率34％對23％。CALGB39801比較紫杉醇+卡鉑同9目前ⅢB期的標準治療仍是同步放化療.關于誘導和鞏固化療在局部晚期NSCLC多學科綜合治療中的地位尚有待于更多臨床試驗的驗證。目前ⅢB期的標準治療仍是同步放化療.10三、

晚期NSCLC的一線和二線治療(一)、一線治療★第三代含鉑方案是晚期NSCLC一線治療的標準方案，對于PS佳的患者，可延長生存期，改善生活質量。★GP方案在緩解率和總生存期方面同其他方案沒有明顯的優勢，但TTP略有延長。★培美曲塞單藥在一線治療的作用在研究中。三、晚期NSCLC的一線和二線治療11Gronberg等臨床研究2007ASCO上發表了挪威肺癌研究組一項Ⅲ期隨機臨床研究結果比較培美曲塞聯合卡鉑和吉西他濱聯合卡鉑治療ⅢB/ⅣNSCLC的療效,>75歲用75%的劑量,培美曲塞組補充葉酸.VitB12Gronberg等臨床研究2007ASCO上發12隨機分組

晚期NSCLC（ⅢB--Ⅳ期）一線治療ECOGPS0-2培美曲塞+卡鉑

vs

吉西他濱+卡鉑培美曲塞500mg/m2

d1卡鉑AUC＝5d1×3吉西他濱1000mg/m2d1，8卡鉑AUC＝5d1×3研究終點：生活質量總生存期毒性反應隨機分組

晚期NSCLC培美曲塞+卡鉑vs吉西他濱13Gronberg等進行了一項多中心臨床研究終點指標培美曲塞+卡鉑吉西他濱+卡鉑P值生活質量>0.05QOL量表評分總生存期(月)7.37.0>0.053/4度血小板減少48107<0.013/4度白細胞減少4489<0.013/4度中性細胞減少7898=0.02輸注血小板519＝0.02Gronberg等進行了一項多中心臨床研究終點指標培美曲塞吉14

分子靶向治療聯合化療是近年來研究的熱點

貝伐單抗是第一個被證實具有生存優勢的靶向抗體

ECOG4599Sandler治療非鱗型NSCLC結果終點指標貝伐15mg/m2+紫杉醇/卡鉑紫杉醇+卡鉑P值客觀緩解率(%)2710<0.0001TFP(月)6.44.5<0.0001MT（月）12.510.2=0.007美國FDA批準貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯合應用一線治療晚期無腦轉移、無出血史的晚期非鱗型NSCLC。分子靶向治療聯合化療是近年來研究的熱點終點指標貝伐15FLEX:First-LineErbituX-PhaseIIITrial

Pirkeretal.ASCO2008.Abstract3.Chemotherapy:cisplatin80mg/m2d1+vinorelbine25(30)mg/m2d1,8q3wkx6

Cetuximab:initialdose400mg/m2then250mg/m2weeklyPrimaryendpoint:OSN=557N=568No.PtsORRPFS,moOS,moCT56829%4.810.1CT+cetux55736%4.811.3PatientPopulationStageIIIBwetorIVNSCLCEGFR+(IHC)ECOGPS0-2StratificationPS0/1vs2WetIIIBvsIVRChemotherapyChemotherapy+

cetuximabMaintenancecetuximabuntilPDorintolerabletoxicityFLEX:First-LineErbituX-Ph16晚期NSCLC維持治療(LBA7516)

GC方案一線化療4周期后達CR、PR、SD的病人立即進行多西紫杉醇化療或等到疾病進展后再化療哪個更好？立即組延遲組P值PFS（月）6.52.8〈0.000112月PFS（%）209MST（月）11.99.1P=0.071今天進進進歲錦旗雖無統計學意義,但2.8月的差距還是值得重視的晚期NSCLC維持治療(LBA7516)GC方17ECOG維持治療結果352例接受吉西他濱卡鉑一線治療4周期后隨機分為吉西他濱維持組和BSC組,TTP為6.6(3.6)月比5.0(2.0)月,P<0.001.

接受吉西他濱維持治療也有延長生存的趨勢ECOG維持治療結果352例接受吉西他濱卡鉑18DiagramWJTOG0203化療初治的ⅢB或Ⅳ期NSCLC

R3～6周期含鉑兩藥方案化療3周期化療后繼以吉非替尼維持主要研究終點OSN=598DiagramWJTOG0203化療初治的ⅢB或R3～6周19

此項試驗的結果表明，含鉑兩藥方案誘導化療后吉非替尼維持治療對改善生存有潛在的臨床意義，尤其是腺癌患者可能獲益更多。

20(二)、晚期NSCLC的二線治療★二線治療：多西紫杉醇培美曲塞EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）★EGFR-TKIs的療效與二線化療比較有無差異是近年研究熱點之一(二)、晚期NSCLC的二線治療21V-15-32試驗(Niho)Ⅲb--Ⅳ期晚期NSCLC既往1或2個化療方案治療失敗N＝489例吉非替尼250mg/d多西紫杉醇60mg/m2隨機研究主要終點：評估靶向治療組總生存不低于多西紫杉醇次要終點：緩解率生活質量不良反應

致死性不良事件V-15-32試驗(Niho)Ⅲb--Ⅳ期晚期NSCLC吉非22V-15-32試驗結果終點指標吉非替尼多西紫杉醇P值總生存期0.330無進展生存期0.335緩解率（％）22.512.80.009生活質量<0.05間質性肺疾病(%)5.72.9?度不良反應(%)40.681.6致死性不良事件40V-15-32試驗結果終點指標吉非替尼多西紫杉醇P值總生存期23四、晚期NSCLC靶向治療的新思路

★腫瘤的發生發展與細胞內分子信號通路異常改變密切相關。

★EGFR、VEGFR靶分子藥物在NSCLC治療中取得了令人鼓舞的療效,但總體療效仍不滿意。★各國學者致力于發現與晚期NSCLC進展有關的分子路徑

四、晚期NSCLC靶向治療的新思路24★美國杜克大學分析研究69例復發性和49例轉移性NSCLC腫瘤標本中6個主要分子途徑（Ras、PI3K、Akt、Src、βcatenin、E2F和Myc）的基因活性，并與之前報導的91例早期NSCLC患者的數據進行比較,發現只有在復發性和轉移性的NSCLC患者中存在多重分子路徑失調，發生率80%,且不同失調路徑患者存活期有顯著性差異。

★美國杜克大學分析研究69例復發性和49例轉移性NSCLC腫25★存在Ras、Src、PI3K路徑失調的細胞株對靶向這些路徑的治療藥物高度敏感。

★這一結果為開發治療晚期NSCLC的分子靶向藥物提供了新思路，有助于指導臨床醫師選擇合適某一個體的特異性通路抑制劑。

★存在Ras、Src、PI3K路徑失調的細胞株對靶向這些路徑26

五、晚期NSCLC不同群體之間

化療差異的分子機制

藥理基因組學：在基因的基礎上闡明個體之間對藥物治療產生不同結果的機制，并且利用這些基因信息對不同個體或群體接受藥物治療進行安全性、毒性和療效的預測。

FACS，LCO3，S0003三項臨床試驗結果顯示，TC（紫杉醇+卡鉑）治療晚期NSCLC生存率和毒性反應在美國和日本患者中有顯著性差異，而在日本患者之間無差異。

五、晚期NSCLC不同群體之間

化療差異的分子機制27★

Gandara等應用藥理基因組學對156例患者進行DNA分析，觀察6個參與藥物代謝的特定基因（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、NR1I2-206、ABCB1、ERCC2）是否存在變異。

★認為晚期NSCLC化療的群體差異與患者某些涉及化療藥物代謝基因的微小變異有關，而與其來自美國或日本無關，因此對于來自世界各地有不同