慢性腎臟病的藥物應用宜昌市中心人民醫(yī)院腎病科楊林分類EPO鈣劑活性VD3抗生素降壓藥物鐵劑腎性貧血腎性貧血發(fā)生的原因

各種原因引起的慢性腎臟疾病導致腎單位的逐漸喪失，殘余腎功能的減少，腎組織不能對貧血時的缺氧刺激物產生足夠的應答反應，致使EPO生成不足而出現(xiàn)貧血。尿毒癥病人產生血漿毒性物質干擾紅細胞的生成和代謝而導致的貧血。腎性貧血發(fā)生的原因

當身體完全缺乏EPO時，骨髓中幾乎沒有紅細胞生成。

EPO絕對缺乏：ESRD或雙腎切除，循環(huán)中EPO顯著降低。

EPO相對缺乏：盡管有許多CRF患者血漿EPO水平在正常范圍內，但與同等程度非腎臟病導致的貧血相比，循環(huán)中EPO已經明顯降低。當CCr≥30ml/min時，大多數(shù)CRF患者Hb仍可保持在正常范圍內，隨著疾病進展，腎組織不斷損毀，EPO合成與分泌減少。腎性貧血的診斷具備以下條件:①患有慢性腎臟疾病②Hb達到貧血標準

2006K/DOQI指南規(guī)定CKD貧血診斷標準成年男性Hb<13.5g/dL

成年女性Hb<12.0g/dL

我國血液病專家對貧血的診斷：我國海平面地區(qū)成年男性Hb<120g/L

成年女性Hb<110g/L(非妊娠)

成年女性Hb<100g/L(妊娠)

③能夠除外CKD以外因素造成的貧血腎性貧血的主要治療糾正貧血EPO鐵劑

促紅素的作用機制骨髓：造血干細胞BFU-ECFU-E網織紅細胞EPO紅細胞1EPO與紅系祖細胞的表面受體結合，促進紅細胞前體細胞分化成熟2促進網織紅細胞的成熟、釋放，觸發(fā)血紅蛋白形成3穩(wěn)定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶功能腎性貧血的主要治療

應用EPO益處避免了CRF患者因輸血帶來的諸多弊端CRF患者貧血得到了有效的治療對腎移植病人，減少細胞毒抗體形成

EPO腎性貧血的主要治療應用EPO開始時間EBPG(歐洲2004)和K/DOQI指南(美國2006)

除外腎以外其它原因,

連續(xù)2次檢查,血紅蛋白<11g/dL(間隔2周以上)，Hct<30%

任何CKD患者都應該開始應用EPO

日本EPO開始使用標準:

血紅蛋白<10g/dL開始使用,維持10--11g/dL.

對運動量大,無心血管并發(fā)癥者,

血紅蛋白維持11--12g/dL,

紅細胞壓積33%--36%.

歐美各國各有不同見解EPO腎性貧血的主要治療EPO的使用方法皮下或靜脈注射（小劑量每周分2-3次給藥；大劑量每周1次）。給藥劑量依據(jù)病人貧血程度、年齡及其它相關因素調整。治療期：起始劑量血液或腹膜透析患者100-150IU/公斤體重／周，非透析患者75-100IU/公斤體重／周。若Hct每周增加少于0.5%，可于4周后按15-30IU/公斤體重/周增加劑量.Hct應增加到30-33%一般不宜超過36%。維持期：若Hct達到30-33%或/和Hb達到100-110g/l，則進入維持治療階段。將劑量調整至治療期劑量2/3，然后每2-4周檢查Hb、Hct至適當水平。腎性貧血的主要治療EPO的使用方法吸收：皮下注射后8～12小時血藥濃度達峰值；有效濃度可維持12～16小時血漿半衰期：健康人靜脈注射EPO，半衰期為4.0+0.5h,透析患者約為7-15h，皮下注射EPO，半衰期為15-32h

大劑量時：2小時：血藥濃度顯著升高

18小時：達到最高血藥濃度

96小時：仍保持較高內源水平的濃度腎性貧血的主要治療EPO的使用方法促進紅細胞生成的作用只取決于促紅素維持有效血藥濃度的時間，與峰藥濃度無關。代謝：生物利用度20％，大部分在肝臟代謝。排泄：尿中排泄腎性貧血的主要治療EPO不良反應一般反應：用藥初期頭痛、低熱、乏力、肌痛、關節(jié)痛等，大多自行好轉，嚴重則對癥或停藥。

心腦血管系統(tǒng)：少數(shù)患者可出現(xiàn)血壓升高，此為較常見的副作用。過敏反應：皮疹、過敏性休克胃腸：有時會有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉

腎性貧血的主要治療

促紅素的禁忌癥高血壓失控病人，對哺乳動物細胞衍生物過敏及對人血清白蛋白過敏者禁用。腎性貧血的主要治療

使用EPO的注意事項“EPO抵抗”概念靜脈注射450IU/(Kg*W)或皮下注射EPO300IU/(KG*W)4-6個月后，Hb仍不能達到或維持目標值時，即可稱為EPO抵抗（EPO低反應性）。腎性貧血的主要治療

造成EPO低反應性的原因：缺鐵慢性失血感染/炎癥EPO劑量不足甲狀旁腺機能亢進鋁中毒（＞100ug/l）營養(yǎng)不良/葉酸缺乏透析不充分應用血管緊張素轉換酶抑制劑血液病（血紅蛋白病）溶血產生抗EPO抗體（罕見）腎性貧血的主要治療慢性腎臟病缺鐵的特點：1、發(fā)生率高，應用EPO后缺鐵更突出；2、口服鐵劑往往不能糾正CRF的缺鐵；（1）CRF的患者常控制飲食、蛋白的攝入，鐵劑的攝入減少；（2）CRF患者胃腸功能差，吸收少，利用差；（3）CRF患者常服用碳酸鈣，影響鐵劑的吸收；（4）EPO治療后對鐵的需要量增加；（5）血透患者血液丟失的鐵不少，有時可超過口服補充實際吸收的量；3、CRF患者常伴酸中毒,鐵的轉運功能低下；4、由于輸血等原因，鐵的儲存可能正常，甚至偏高，而鐵的轉運、利用障礙，故功能性缺鐵更加突出。

鐵劑腎性貧血的主要治療補鐵指征絕對鐵缺乏：鐵蛋白﹤100微克/升，轉鐵蛋白飽和度﹤20%。單純用EPO難以奏效，需大劑量補鐵；EPO治療強指征：鐵蛋白﹥100微克/升，轉鐵蛋白飽和度﹥20%，提示EPO生成不足；EPO和鐵劑可以同時應用：鐵蛋白﹥100微克/升，轉鐵蛋白飽和度﹤20%，提體內鐵相對缺乏。

鐵劑選擇哪一種鐵劑？靜脈補鐵好？靜脈補鐵既增加可利用鐵，又增加儲存鐵，效果比口服鐵好。口服補鐵好？口服補鐵方便、安全、經濟，但是不能滿足EPO治療過程中骨髓鐵的需求量。腎性貧血的主要治療2006年美國國家腎臟基金會KDOQI指南推薦：HD-CKD患者適用鐵劑糾正貧血的最佳選擇是靜脈鐵劑在應用右旋糖酐鐵時，需要準備復蘇藥品以及專業(yè)人員對過敏反應進行評估和救治對于HD-CKD患者，最佳鐵劑給藥方式為靜脈對于ND-CKD或PD-CKD患者，口服和靜脈均可

鐵劑腎性貧血的主要治療ESRD病人使用靜脈鐵劑正貧血的益處：減少住院天數(shù)，降低死亡率1,2減少透析費用3改善心功能參數(shù)（LVH、心臟輸出指數(shù)）3-5提高生活質量6-身體機能和生命活力的提高-安全感、飲食和睡眠習慣的提高提高了大腦的認知功能7改善功能性鐵缺乏，提高EPO的效能8

鐵劑1、ChurchillDNetal.ClinNephrol.1995Mar;43(3):184-8.

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8、HenryDH.Oncologist.1998;3(4):275-278.治療目標－HD-CKD患者循證醫(yī)學證實滿足這三項標準療效更好更顯著升高Hb水平更有效降低ESA劑量鐵劑用量更少安全性證據(jù)尚欠充分血清鐵蛋白＞200ng/ml血清TSAT＞20%CHr＞29pg/細胞腎性貧血的主要治療

鐵劑腎性貧血的主要治療靜脈鐵劑的不良事件過敏反應

即使只使用單劑量右旋糖苷鐵，也應備好復蘇藥物，并有經過培訓能夠評估和處理過敏的醫(yī)務人員在場

鐵劑腎性貧血的主要治療靜脈鐵劑的不良事件感染：鐵是微生物生長的必需物質，動物實驗證明給予鐵劑可增加感染的概率。血透患者靜脈補鐵治療與感染風險增加密切相關。

血清鐵蛋白既是鐵儲存的指標，也是炎癥和感染時急性期反應蛋白。有時很難鑒別血清鐵蛋白升高是感染發(fā)生的原因，還是結果。

鐵劑腎性貧血的主要治療靜脈鐵劑的不良事件氧化損傷：

導致內皮細胞損傷，誘發(fā)心腦血管事件國外報告，靜脈補鐵治療時，發(fā)現(xiàn)尿蛋白、尿酶有短暫升高，提示游離鐵可直接損傷腎小管靜脈補鐵治療時，血管損傷

鐵劑慢性腎臟病礦物質骨代謝紊亂CKD-MBD的定義：由腎功能下降引起的礦物質和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變。可有：1.鈣、磷、PTH和維生素D代謝異常。2.骨的轉換、礦化、容量、線性生長或強度的異常。3.血管或其他軟組織的鈣化。MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.慢性腎臟病礦物質骨代謝紊亂(CKD-MBD)CKD–MBD的治療目標為降低高磷血癥和維持血鈣平衡1.CKD3-5期患者，建議血清磷維持在正常范圍（2C）。對CKD5D患者建議將升高的血磷降至正常范圍（2C）。2.透析（2B）患者，建議使用磷結合劑治療高磷血癥。3.CKD3～5期-伴高磷血癥患者，如果存在持續(xù)或反復的高鈣血癥，動脈鈣化（2C）和/或動力缺失性骨病（2C）和/或持續(xù)低血清PTH（2C），應降低含鈣的磷結合劑劑量和/或骨化三醇或維生素D類似物的劑量（1B）。4.治療CKD5D患者存在的持續(xù)性高磷血癥時，建議增加透析對磷的清除（2C）。碳酸鈣

藥動學

口服后，在胃酸作用下迅速轉化為氯化鈣并部分被小腸吸收，約85%的口服量轉變?yōu)椴蝗苄遭}鹽（如磷酸鈣、碳酸鈣），由糞便排出。臨床應用1.為磷酸鹽結合劑，腎衰竭時糾正低鈣高磷血癥2.補鈣活性VD3的應用—適應證當iPTH水平超過CKD各期目標值時或（和）血清25羥VD3水平低于30ng/ml時（美）必須在校正后血清總鈣<9.5mg/dl，血清磷<4.6mg/dl條件下才能應用（美）、鈣磷乘積<55mg2/dl2（中）活性VD3的應用—用法CKD各期輕度甲旁亢：小劑量持續(xù)治療每天睡前1次，每次0.2ugCKD5期重度甲旁亢：大劑量間歇治療

iPTH300~500pg/ml，每次1.0~2.0ugiPTH500~1000pg/ml，每次2.0~4.0ugiPTH>1000pg/ml，每次4.0~6.0ug

每周2次口服（中）活性VD3的應用—用法如果應用活性VD治療后發(fā)生如下情況：iPTH值低至各期目標值以下血清校正后血清總鈣>9.5mg/dl

血清磷>4.6mg/dl需要及時停止活性VD治療，待上述各值恢復后，從半量開始再用活性VD治療（美）活性VD3的應用—目前存在的問題不檢測血清iPTH，凡慢性腎功能不全即用活性VD。此危害是：①誘發(fā)無動力性骨病②致成軟組織鈣化未將血磷水平及鈣磷乘積將達許可范圍，就給予活性VD治療不知道不同CKD分期病人，應用活性VD治療甲旁亢血清iPTH指標及治療目標值不同不知道沖擊治療劑量要參考血清iPTH水平決定腎性高血壓腎實質高血壓降壓目標值

尿蛋白≥1克/日時，平均動脈壓(MAP)應控制達92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白<1克/日時，MAP應控制達97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收縮壓（及脈壓）降低更重要。

對并發(fā)冠心病的腎實質性高血壓患者也安全對并發(fā)腦卒中的腎實質性高血壓患者安全否？腎實質高血壓降壓藥物選擇

要能有效降低血壓！常首選長效降壓藥常需多種降壓藥配伍應用——如果不能將血壓降達目標值，即不能有效保護靶器官降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類血脂血糖血尿酸利尿藥 血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑*β受體阻滯劑α受體阻滯劑 注鈣通道阻滯劑對上述代謝無影響血管緊張素轉換酶抑制劑治療適應證：

降低系統(tǒng)高血壓減少尿蛋白排除延緩腎功能損害進展

ACEI致出球小動脈擴張，從而降低球內高壓、高灌注及高濾過（“三高”）球內壓出球小A擴張入球小動脈毛細血管袢腎小囊出球小動脈尿蛋白血管緊張素轉換酶抑制劑

①減低腎小球內“三高”②改善腎小球濾過膜選擇通透性③減少細胞外基質蓄積減少尿蛋白排泄延緩腎損害進展血管緊張素轉換酶抑制劑

用藥注意事項：SCr＜3mg/dl時可用ACEI治療，但是需注意如下副作用：①引起高鉀血癥②血清肌酐（SCr）上升兩種情況：

----前者為正常反應，后者提示腎臟缺血

SCr升高幅度＜30％，常發(fā)生用藥頭2月內

SCr升高幅度＞30～50％血管緊張素轉換酶抑制劑

腎缺血導致SCr異常增高的處理：暫停用ACEI，糾正腎缺血

腎缺血被糾正腎缺血不能糾正再用ACEI禁用ACEI血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

ARB在治療高血壓上可能有ACEI療效，還可能比ACEI有如下優(yōu)點：

①不抑制ACE，無刺激咳嗽副作用

②療效不受AⅡ非ACE催化生成的影響

③療效不受ACE基因多態(tài)性影響

④促進AⅡ與AT2受體結合發(fā)揮效應血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

藥物作用

ACEIARB高血壓↓↓↓↓入球小動脈阻力↓↓出球小動脈阻力↓↓↓↓↓腎小球濾過率↓↓↓尿蛋白

↓↓↓↓血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑藥物作用

ACEIARB血尿酸–↓↓*血清鉀↑↑↑RI時調節(jié)劑量多數(shù)是否HD時調節(jié)劑量多數(shù)是否

注*僅氯沙坦有此作用

當應用ACEI/ARB后血壓仍不能控制達標時，方才配伍應用雙氫吡啶CCB

增強降血壓治療效果

更有效延緩腎損害進展若非ACEI/ARB禁忌，不首選及單獨應用雙氫吡啶CCB鈣通道阻滯劑

CCB在治療腎實質性高血壓上并非第一選擇藥，但是，是應用最多的降壓藥物。因為：①為有效降壓ACEI/ARB常需配伍CCB應用；②當ACEI/ARB副作用限制應用時，CCB仍能應用。鈣通道阻滯劑其它降血壓藥物

都具有血壓依賴性腎臟保護效應，只要把系統(tǒng)高血壓降達目標值，均能延緩腎功能損害進展；

當用ACEI（或ARB）、利尿劑及雙氫吡啶CCB降壓效果不佳時，可配合應用這些降壓藥治療。首選ACEI（或ARB)與利尿劑配伍應用（尤其水鈉潴留明顯時）再與CCB配伍應用上述藥物禁忌或聯(lián)合應用療效不佳時，選擇應用其它降壓藥腎實質高血壓降壓藥物選擇血壓超過降壓目標15/10mmHgScr<1.8mg/dl血壓超過降壓目標15/10mmHgScr≥1.8mg/dlACEI

/

ARB

+

噻嗪利尿劑ACEI/

ARB+

襻利尿劑血壓仍不能達到目標加長效CCB(增加至中等劑量)若達標，則繼續(xù)藥物聯(lián)合治療腎實質高血壓降壓藥物選擇加小劑量的-阻滯劑或,-阻滯劑加其他亞組的CCB(若已用維拉帕米或地爾硫卓則可改用氨氯地平類藥物)血壓仍未達到目標值加長效-阻滯劑或向高血壓專科醫(yī)師咨詢基礎心率≥70血壓仍不能達到目標基礎心率<70抗生素在泌尿系統(tǒng)疾病中的應用藥物的代謝和腎臟排泄代謝

腎臟排泄①肝臟細胞色素P450、多種水解酶、結合酶②腎皮質內存在活性微粒體、氧化酶系統(tǒng)，將藥物轉化為無活性的代謝產物

①腎小球濾過②腎小管排泄不同腎臟疾病時藥物動力學變化腎病綜合征1.蛋白結合率↓，游離藥物濃度↑，加大藥物中毒的危險性2.增加了藥物分布容積,血漿藥物濃度↓3.因蛋白結合型藥物是經腎小管排泄，腎綜時蛋白結合率↓，可引起藥物經腎小管排泄延緩。腎功能不全

1.腎衰時胃腸功能紊亂，胃酸分泌失調，肝臟首過效應而影響藥代動力學

2.腎衰時酸性藥物的血漿結合率↓，而堿性藥物的血漿結合率正常或稍有↓。腎衰時對藥物清除的影響

對于那些主要經腎臟清除的藥物來講，隨著腎臟功能減退，藥物清除率下降，半衰期延長。通常：①血清肌酐清除率＞30ml∕分，半衰期相對變化緩慢②血清肌酐清除濾＜30ml∕分，半衰期相對顯著延長腎功能不全用藥調整按腎臟損傷程度估計用藥劑量

輕-中度中-重度終末期腎功能

Ccr40-60ml/min10-40ml/min＜10ml/minScr177μmol/L177-884μmol/L＞884μmol/L

Bun7.1mmol/l7.1-21.4mmol/l＞21.4mmol/l藥物用量

75-100﹪50-75﹪25-50﹪腎功能不全抗生素應用原則

①避免使用腎毒性抗菌藥物，確有應