pharmacology四環素類抗生素四環素類抗生素因并四苯母核的化學結構而得名，是由鏈霉菌屬發酵分離獲得的一類酸堿兩性的廣譜抗生素。四環素類抗菌藥物四環素類抗生素包括生物合成及其化學修飾后的衍生物，但大多數該類化合物都是半合成的。包括四環素、金霉素、土霉素及半合成四環素、多西環素、美他環素和米諾環素等，對多種革蘭陽性和陰性菌、立克次體屬、支原體屬和螺旋體等均有效。四環素類藥物一、抗菌作用特點（1）由于四環素類抗菌譜廣、口服方便，繼青霉素及磺胺藥后曾廣泛應用于臨床，但因無指征用藥居多，導致常見病原菌對該類藥物耐藥性普遍升高。考慮其毒性反應如致胎兒、新生兒、嬰幼兒的牙齒、骨骼發育不良，肝毒性及加重氮質血癥等，目前四環素已不再是常見病原菌感染的選用藥物，其主要用于立克次體、支原體、衣原體、回歸熱螺旋體等非細菌性感染和布氏桿菌病以及敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路及皮膚軟組織等部位的感染。一、抗菌作用特點（1）四環素類四環素類為快速抑菌劑，高濃度時對某些細菌呈殺菌作用，且對革蘭陽性菌的作用優于革蘭陰性菌。一、抗菌作用特點（2）四環素還可與線粒體的70S核糖體結合，從而抑制線粒體的蛋白合成，四環素對某些原蟲的作用可能與此作用有關。抗菌機制為經細胞外膜蛋白OmpF及OmpC彌散及通過細胞內膜上能量依賴性轉移系統進入細胞內，特異性地與病原微生物核糖體30S亞基的A位置結合，阻止氨基酰-tRNA在該位置上的連接，從而抑制肽鏈的增長，影響細菌或其他病原微生物的蛋白質合成。二、耐藥機制如蛋白質TetM，主動將藥物排出菌體，為主要耐藥機制。主動外排系統如四環素類接觸細菌后，誘導其產生一種保護核糖體的蛋白，使藥物不能與核糖體結合從而無法抑制細菌生長。產生核糖體保護蛋白二、耐藥機制靶蛋白的結構改變，可使抗菌藥物與細菌細胞的親和力降低。靶點結構改變外膜孔蛋白量的減少或孔徑減小及細胞壁增厚等均會降低外膜的通透性，使藥物不易進入靶部位。外膜通透性降低偶爾細菌還能產生降解酶，使藥物滅活。降解酶三、分類按其發展歷程四環素可分為三代：第一代為天然四環素族類，如金霉素、四環素、土霉素。01第二代為半合成四環素類，如多西環素、米諾環素、美他環素。02第三代為半合成四環素類，如替加環素等。03四、藥物代謝動力學特點藥物名稱劑量/途徑Tmax(小時)Cmax(mg/L)Vd(L/kg)t1/2(小時)蛋白結合率肝代謝腎排泄血透清除腹透清除四環素0.5gpo1~341.3~1.6865%少量60%10~15－土霉素1gpo－3.90.9~1.9935%－70%10~15－多西環素0.2gpo2~43~40.712~2093%部分42%不能不能米諾環素0.2gpo2.13.51.311675%34%5%~10%－－美他環素0.5gpo－2－1680%5%50%－－五、常見四環素類藥物的抗菌活性比較細菌名稱MIC(mg/L)四環素多西環素米諾環素肺炎鏈球菌0.390.190.09金黃色葡萄球菌3.11.60.78流感嗜血桿菌3.1~12.51.6~6.31.6~6.3六、臨床選擇特點（1）四環素類抗菌藥物對革蘭陽性菌的活性比革蘭陰性菌強，但對革蘭陽性菌的活性不及青霉素類和頭孢菌素類，對革蘭陰性菌的抗菌活性不如氨基糖苷類及氯霉素。首選治療立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和羌蟲病等）、支原體感染（支原體肺炎等）、衣原體感染以及某些螺旋體等感染。由于細菌耐藥日益嚴重且藥物不良反應多，故對于細菌感染四環素一般不作首選藥。六、臨床選擇特點（2）多西環素多西環素屬長效半合成四環素類，是四環素類藥物的首選藥，抗菌譜同四環素，抗菌活性是四環素的2~10倍，具有強效、速效、長效的特點。口服吸收迅速且完全，不易受食物影響，少量藥物經腎臟排泄，腎功能減退時糞便中藥物排泄增多，故可用于腎衰竭的患者（其他多數四環素類藥物可能加重腎衰竭）。長期使用苯妥英或巴比妥類藥物的患者，多西環素的消除t1/2可縮短至7小時。六、臨床選擇特點（3）米諾環素脂溶性高于多西環素，組織穿透性強，分布廣，腦脊液中的濃度高于其他四環素類，可在體內代謝，排泄緩慢，t1/2為11~22小時，腎衰竭的患者t