降纖酶治療急性腦梗死第1頁，課件共36頁，創作于2023年2月

關鍵詞

降纖酶AncrodDefibrase

急性腦梗死Acutecerebralinfarction

纖維蛋白原Fibrinagen

第2頁，課件共36頁，創作于2023年2月研究目的

國產蛇毒制劑開始用于治療腦梗死至今已有近二十余年歷史，目前在國內比較廣泛應用，特別在許多基層醫院，已成為治療腦梗死的常用藥物。但以往數千例臨床報道中，所用制劑來源、病例選擇、用藥劑量、途徑及療程等都不盡相同，由此所得出的對療效、安全性、副作用等評估結果也不盡一致。因此，需要對以往的經驗、對該藥的治療作用得出科學的實事求是的再評價。

第3頁，課件共36頁，創作于2023年2月研究意義1.產品質量控制：在衛生部及藥政部門領導下，經過幾年的工作，目前已分離提純單一精純制劑—降纖酶，與國外同類產品標準相比，有些指標更優越。衛生部藥控所對研究用藥定期抽檢及鑒定。2.對降纖酶治療急性腦梗死的療效及安全性的結果評估包括適應癥、用藥劑量、療程等，提出有效、安全的治療方案，從而為我國廣大城鄉醫療單位提供指導意義。

第4頁，課件共36頁，創作于2023年2月3.支持民族工業發展，擴大國產藥物的應用和研究。

1996年中國醫大制藥廠首先從蛇毒中提純降纖酶制劑，為振興我國民族醫藥業邁出了可喜的一步。

1996.12衛生部提出國產降纖酶為公療藥物，讓國內廠家有制序生產和擴大使用范圍。

1998.4列為國家基本藥物品種，為公療藥物。

第5頁，課件共36頁，創作于2023年2月

研究方法1.隨機、雙盲、多中心大樣本的研究本研究是我國神經科進行首次規模的研究，并列入衛生部研究課題計劃，有4家組織單位（全國腦防辦、中華醫學會臨床藥物評價委員會、中國蛇毒臨床應用協作組、中華神經科雜志）由全國41家醫院參研（必須有神經科、有相應的影像條件及實驗室條件），并由中國藥品生物制品檢定所進行藥品質量控制。

第6頁，課件共36頁，創作于2023年2月

2．研究分為預試驗和正式試驗兩個階段預試驗1997.6-1997.12

全國114例(8家醫院)，本院完成12例正式試驗1998.1-1999.8

全國2400例(41家醫院)，本院完成90例3．治療方法治療組：降纖酶于發病第1、3、5天分別給予10Bu、5Bu、5Bu加入生理鹽水250ml

靜點（2-3h內）對照組：應用安慰劑治療

第7頁，課件共36頁，創作于2023年2月病例選擇標準

1．癥狀發生于24小時內2．經頭部CT除外出血者3．既往有過卒中但無后遺癥者4．非昏迷患者5．癱瘓肢體肌力在0-4級者6．年齡35～80歲7．血小板>8萬/mm8．治療方案征得患者或家屬同意

第8頁，課件共36頁，創作于2023年2月

排除標準

1．妊娠

2．血壓>180/120mmHg，經用藥后持續（24h內）不降者

3．短暫腦缺血發作（TIA）

4．有明顯出血傾向者（皮膚粘膜、消化道、某些內科疾病）

5．昏迷（Glasgow量表睜閉眼試驗<2分者）

6．有明顯的可以引起混淆的神經系統疾病（包括以往致殘性卒中）

7．近期作過大手術創面末愈合者

8．一月內應用纖溶藥物（如尿激酶、鏈激酶、重組型纖溶酶原激活劑，東菱克栓酶等）

9．有藥物、食物過敏者10．嚴重心肝腎功能障礙及休克者11．心源性腦梗死

第9頁，課件共36頁，創作于2023年2月終止標準1．發生嚴重不良反應，并懷疑與用藥有關者2．病情進展嚴重，或其它嚴重情況

第10頁，課件共36頁，創作于2023年2月降纖酶重要作用機理及臨床應用

國外

1963Reid馬來西亞950例

1967Esnofp凝血酶樣物(TLE)-ArvinWHO-Ancrod1970WHOAncord馬來西亞紅口蝮蛇，

Reptilase美國

Batroxobin巴西矛頭蝮蛇()Defibrose德國

第11頁，課件共36頁，創作于2023年2月4.合并用藥：以上兩組治療期間均可使用其它脫水、降壓藥物，如甘露醇、速尿等，并可應用其它治療缺血性腦血管病藥物如復方丹參、川穹嗪、尼莫通、胞二磷膽鹼、腦活素等。禁用藥物：溶栓類：尿激酶、鏈激酶，抗凝類：肝素，抗血小板制劑：Ticlid、腸溶阿斯匹林等。5.全部患者均于治療前后測定血纖維蛋白原含量，凝血酶原時間及活動度、肝腎功能，部分患者復查頭部CT及MRI觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶。

第12頁，課件共36頁，創作于2023年2月

國內

1967臺灣大學(thrombin-likeenzyme)TLE1978昆明動物研究所TLE1981尖吻蝮蛇毒去纖酶（SVAT1號）

1983江浙蝮蛇毒抗栓酶（SVAT2號）

1984東北白眉蝮蛇毒清栓酶

1986精制蝮蛇毒抗栓酶（SVATE3號）

1988北京白眉蝮蛇毒消栓靈

1996降纖酶（衛生部）

第13頁，課件共36頁，創作于2023年2月第14頁，課件共36頁，創作于2023年2月藥理作用

1．抗血栓作用類凝血酶促纖維蛋白原可溶性纖維蛋白（單體、多聚體）血纖維蛋白降解產物（FDP）

血纖維蛋白原（降纖作用）血栓形成障礙（抗凝作用）

2．溶栓作用降纖酶tPA

血纖溶酶原血纖溶酶（溶栓作用）

纖維蛋白單體(缺A肽）

3．降低血液粘度，改善微循環作用高纖維蛋白血液粘度心、腦血流量

透過血管內皮細胞沉積于動脈壁上動脈粥樣硬化

第15頁，課件共36頁，創作于2023年2月4．抗血小板聚集作用纖維蛋白原是血小板的主要連接物，纖維蛋白原血小板聚集

降纖酶血管上皮細胞產生、分泌前列環素

血管擴張5．對血小板及其它凝血因子的影響血小板計數，凝血因子ⅡⅣⅨⅤⅦⅧ等無明顯影響6．神經生長因子神經生長因子(是一種神經細胞營養因子)

促進神經元修復、神經元發育、分化，維持其正常功能目前已證實降纖酶含有神經生長因子

第16頁，課件共36頁，創作于2023年2月臨床應用

1．閉塞性腦血管病：急性期、恢復期、TIA2．冠心病，不穩定性心絞痛、心肌梗死3．其它多種動靜脈血栓﹝脈管炎、肺栓塞、下肢深靜脈血栓﹞4．高凝癥（高血壓、肺心病、糖尿病、類風濕等）5．血液高凝狀態6．其它，突發性耳聾、腎小球腎炎7．體外循環抗凝治療8．預防人工瓣膜、人工血管替代品中血栓形成

第17頁，課件共36頁，創作于2023年2月我院應用降纖酶治療急性腦梗死結果報道如下病例選擇1．根據1996年第四屆全國腦血管病學術會議通過《各類腦血管病診斷重點》2．根據《入選標準及排除標準》3．為1998.1至1999.5住院患者4．一般情況共90例男66例女24例年齡40~80歲5.發病時間<24h盡可能選用發病時間短者最短1.5h<3h8例8.9%

最長24h<6h27例30.0%<12h53例58.9%

第18頁，課件共36頁，創作于2023年2月

表1表明治療前兩組比較，性別、年齡、發病時間均無差異，P>0.05。

表1治療前兩組各種指標比較（t或x2檢驗）

n 性別 年齡發病時間

男女 3h6h12h 治療組49 361360.87±9.4542129 對照組41 301159.00±10.7641624

P >0.05>0.05 >0.05

第19頁，課件共36頁，創作于2023年2月

給藥方法

治療組應用降纖酶治療，于發病第1、3、5天分別給予10Bu、5Bu、5Bu加入生理鹽水250ml靜點，同時根據病情應用脫水、降壓藥物，對照組用安慰劑治療,用藥期間避免應用其它抗凝、溶栓、抗血小板藥物如東菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、Ticlid等藥物。

第20頁，課件共36頁，創作于2023年2月輔助檢查

全部患者均于治療前后測定血纖維蛋白原含量、凝血酶原時間及活動度、肝腎功能，部分患者于治療后復查頭部CT及MRI檢查，觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶。

第21頁，課件共36頁，創作于2023年2月療效判定

按1996年全國第四屆腦血管

病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》于治療前、治療后14天評分，臨床療效判定，Barthel指數計分法，同時觀察有否不良反應出現。

第22頁，課件共36頁，創作于2023年2月結果表2表明治療14天時兩組總有效率比較，治療組略高，但無顯著性差異：表2兩組療效比較

n基本顯著進步無變化惡化死亡總有效率 痊愈進步（％）治療組 49 11518 11 2 269.4對照組 41 115 9 12 2 260.9

第23頁，課件共36頁，創作于2023年2月表3表明治療組及對照組，治療前后神經功能缺失評分明顯下降。

表3治療前后神經功能缺損評分（x±S)

治療組對照組

n＝45n＝39

治療前 20.77±10.75 19.76±9.62

治療后14.86±11.8913.15±11.08 P<0.001<0.001

第24頁，課件共36頁，創作于2023年2月表4將治療組及對照組分為輕、中、重三組，再次比較，表明治療組重型及中型評分下降較對照組更有意義。與國內文獻報道接近。

表4不同病情治療前后神經功能缺損評分（x±S） 輕型中型 重型 治療組對照組治療組對照組治療組對照組

n＝14n＝12n=21n=22n=10n=5治療前 8.92±2.898.50±4.6421.35±4.3122.63±4.9937.00±4.8334.2±13.65 治療后 4.64±2.53.75±6.013.85±8.9115.0±9.4729.2±10.4927.60±7.30 P<0.05 <0.05 <0.001 <0.001 <0.05 >0.05

第25頁，課件共36頁，創作于2023年2月

表5Barthel指數表明治療組與對照組比較無明顯差異，P>0.05。

表5Barthel指數兩組比較（X±S）

n 出院時 3個月隨訪時 治療組45 58.20±34.1270.80±25.96

對照組39 59.60±32.3179.80±20.84 P>0.05 >0.05

第26頁，課件共36頁，創作于2023年2月表6表明治療組纖維蛋白原含量治療后明顯下降，尤以第2次用藥后下降較明顯，第3次用藥后略有升高，而對照組下降不明顯。表6治療前后血纖維蛋白原的變化（X±S）

治療組對照組Pn＝45 n＝39治療前375.62±84.07 363.21±82.2 >0.05 治療后 226.1±84.98355.19±77.38<0.01 P1<0.0001 >0.05 治療 207.91±89.34336.52±108.09<0.01 P2 <0.0001 >0.05治療后 246.00±73.85 351.00±105.77<0.01 P3<0.0001>0.05

第27頁，課件共36頁，創作于2023年2月表7說明治療后凝血酶原時間的結果，表明治療組明顯延長。表7治療后凝血酶原時間檢查結果

n無變化正常范圍延長不凝（11－15“）(16－30“）（>24h）治療后1 治療組 45 6 226 11

對照組 39 22 15 2 0 治療后2 治療組 45 6 23 6 10

對照組 39 20 18 1 0 治療后3 治療組 45 3 25 7 10

對照組 39 19 19 1 0 注：治療后1為用藥后第2天的結果，治療后2為用藥后第4天的結果，治療后3為用藥后第6天的結果。

第28頁，課件共36頁，創作于2023年2月

表4表明治療組及對照組治療前治療后14天D-二聚體的

變化，治療組升高明顯

表8治療前后D-二聚體的變化mg/L