2022物產(chǎn)內(nèi)獻(xiàn)在欣腺腫爆內(nèi)分泌肝通洋治中的選幅(全文)摘要胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占胰腺原發(fā)性腫瘤的1%~2%,呈逐年上升趨勢(shì)。因其具有獨(dú)特的生物學(xué)表現(xiàn)，超聲內(nèi)鏡在其診療中具有精準(zhǔn)、安全、有效的優(yōu)勢(shì)。就胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療歷程進(jìn)行了回顧，并展望了未來(lái)的研究方向。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrinetumors,NETs)是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可存在于所有器官中，尤其是肺、消化道和胰腺［1］胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreaticneuroendocrinetumors,pNETs)作為NETs的一個(gè)分支，于1869年首次被描述，其與胰腺癌相比，具有相對(duì)獨(dú)特的生物學(xué)表現(xiàn)，在臨床診療和管理上也有所差異。臨床上，將pNETs分為無(wú)功能pNETs(non-funtional-pNETs,NF-pNETs)及有功能pNETs(funtional-pNETs,F-pNETs),60%~90%的pNETs為NF-pNETs［2］F-pNET相對(duì)罕見(jiàn)，根據(jù)其分泌的激素分為胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性腸肽瘤等，臨床常表現(xiàn)為特異性的綜合征［3］.pNETs的發(fā)病率約為0.08/萬(wàn)，占胰腺原發(fā)性腫瘤的1%~2%,呈逐年上升趨勢(shì)［4］。目前認(rèn)為pNETs均有惡性潛能，預(yù)后具有多樣性，在臨床診療中經(jīng)常被誤診和漏診［5］。近年來(lái)，隨著超聲內(nèi)鏡(endoscopicultrasound,EUS)技術(shù)及內(nèi)鏡器械的快速發(fā)展，EUS在pNETs診斷和治療中的作用越來(lái)越突出。本文就EUS在pNETs診治中的應(yīng)用進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。EUS在pNETs診斷中的應(yīng)用EUS可經(jīng)胃壁或十二指腸清晰地觀察胰腺及周圍情況，是早期診斷^T$及明確術(shù)前分期的重要方法。pNETs典型的EUS特征為橢圓或類圓形、均勻低回聲病灶，邊界清楚，可有囊性變或鈣化，部分病灶也可呈等回聲改變，極少數(shù)病灶還可表現(xiàn)為高回聲、邊緣不規(guī)則［6,7］。EUS對(duì)pNETs診斷準(zhǔn)確率高達(dá)98%,靈敏度達(dá)87.2%,特異度達(dá)98%［8］。與CT、MRI和生長(zhǎng)抑素受體顯像檢查相比，EUS在識(shí)別最大徑為2~5mm的胰腺微小病灶更具優(yōu)勢(shì)［7,9］EUS弓|導(dǎo)下細(xì)針抽吸術(shù)(endoscopicultrasound-guidedfine-needleaspiration,EUS-FNA)可以進(jìn)行病理診斷及判斷腫瘤的惡性程度，有助于制定正確的治療方案。研究顯示EUS-FNA診斷pNETs的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為98.9%、100%和99.9%［10］。EUS-FNA標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本W(wǎng)HO分類的符合率為69.2%~77.8%［11,12］,當(dāng)除去腫瘤細(xì)胞少于2000個(gè)的EUS-FNA標(biāo)本時(shí)，符合率可上升至90.0%［12］。EUS-FNA標(biāo)本雖然在大多數(shù)情況下與手術(shù)標(biāo)本的Ki-67分級(jí)是一致的，但仍可能存在低估G2、G3級(jí)pNETs的風(fēng)險(xiǎn)，因而在臨床實(shí)踐中需保持謹(jǐn)慎態(tài)度［13］。造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡(contrast-enhancedEUS,CE-EUS)可更精確地定位胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)和病變，常用于局灶胰腺腫塊的鑒別診斷。大部分pNETs血供豐富，呈高增強(qiáng)，炎性病變血供較豐富，呈均勻增強(qiáng)，而胰腺癌為乏血供組織呈低增強(qiáng)或晚期增強(qiáng)。研究表明CE-EUS診斷pNETs的敏感度達(dá)78.9%~96%,特異度達(dá)82%~98.7%,在一定程度上彌補(bǔ)了EUS-FNA的不足［14,15］。超聲造影不僅僅作為診斷手段，亦可作為療效隨訪的觀察指標(biāo)。此外，亦有學(xué)者應(yīng)用EUS彈性成像、EUS數(shù)字圖像分析、胰膽管內(nèi)超聲等技術(shù)來(lái)提高pNETs的檢出率，為pNETs的鑒別診斷提供更多依據(jù)［16,17,18,19］。EUS在pNETs治療中的應(yīng)用外科手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、治療費(fèi)用高等缺點(diǎn)不容忽視，EUS如今正從單純的診斷工具轉(zhuǎn)變成診斷與治療功能并存的重要手段。EUS技術(shù)的不斷發(fā)展使得超聲探頭能對(duì)胰腺病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位以及更大程度接近胰腺，穿刺針裝置的應(yīng)用使得胰腺囊實(shí)性病灶內(nèi)注射消融成為可能，也為臨床治療提供了新的思路。EUS引導(dǎo)消融技術(shù)包括無(wú)水乙醇及聚桂醇消融、射頻消融、光動(dòng)力學(xué)治療以及激光消融。其中，后兩者目前已應(yīng)用于胰腺癌的治療并取得了肯定療效［20,21］,但鮮有研究報(bào)道其在pNETs中的應(yīng)用。EUS引導(dǎo)下注射無(wú)水乙醇消融無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射可引起細(xì)胞脫水、蛋白質(zhì)變性和脈管系統(tǒng)栓塞，從而使腫瘤組織凝固壞死［22］。早在2006年，Jurgensen等［23］首次報(bào)道了EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇注射消融胰島素瘤，向腫瘤內(nèi)注射95%乙醇共8mL后，患者再無(wú)低血糖發(fā)作，全身狀況好轉(zhuǎn)。此后，EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇消融治療無(wú)條件手術(shù)或惡性度低的pNETs患者，得到越來(lái)越多肯定，其被認(rèn)為在技術(shù)上安全可行［24,25,26,27］。無(wú)水乙醇消融也廣泛應(yīng)用于胰腺囊性病變的治療，有研究顯示，無(wú)水乙醇消融比外科微創(chuàng)手術(shù)治療胰腺囊性病變安全，但治療的有效性及安全性仍存在爭(zhēng)議［28,29］。2013年,我們報(bào)道了國(guó)內(nèi)首例EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射治療良性胰島素瘤病例，術(shù)后患者再無(wú)低血糖發(fā)作，實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)患者獲得完全緩解，該研究表明對(duì)于不能行外科手術(shù)治療的患者，EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射可作為一種選擇［30］。之后，我們團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用該技術(shù)治療的胰島素瘤患者，全部注射成功，術(shù)后大部分患者血糖很快恢復(fù)正常，并發(fā)癥少，隨訪至今，大部分患者血糖水平維持穩(wěn)定，無(wú)需再行手術(shù)或其他藥物治療。EUS引導(dǎo)下注射無(wú)水乙醇消融治療的不良事件主要包括腹痛、出血和急性胰腺炎。對(duì)于F-pNETs,其治療目標(biāo)為使腫瘤細(xì)胞壞死，減輕激素高分泌綜合征，消除臨床癥狀，直至瘤體消失。而對(duì)于NF-pNETs而言，因其惡性潛能大，即使患者無(wú)癥狀或偶發(fā)，消融治療也應(yīng)達(dá)到使腫瘤組織、上皮細(xì)胞、囊壁等完全壞死，影像學(xué)提示瘤體完全栓塞［23,26,31,32,33］。截至2020年，所有報(bào)道的EUS引導(dǎo)下注射無(wú)水乙醇治療pNETs的研究中，F(xiàn)-pNETs成功率為94.7%,而NF-pNETs成功率在50%~80%,隨訪中，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%,其中胰腺炎發(fā)生率14%［31］。治療NF-pNETs達(dá)到瘤體完全消融存在較大難度，不同的治療目標(biāo)使得報(bào)道中兩者的治療成功率存在差異。然而有研究對(duì)40例pNETs患者（其中NF-pNETs39例，胰島素瘤1例）使用無(wú)水乙醇及碘油1:1混合注射，成功率60%,急性胰腺炎的發(fā)生率僅為3.2%,無(wú)水乙醇的注射劑量或許與治療后的并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)［34］。另有一項(xiàng)研究對(duì)5例不適合外科手術(shù)或拒絕外科手術(shù)的長(zhǎng)徑＜2cm的G1或G2期NF-pNETs患者進(jìn)行EUS引導(dǎo)下注射無(wú)水乙醇消融治療，單次無(wú)水乙醇用量不超過(guò)1mL,納入的5例患者總無(wú)水乙醇用量中位數(shù)為1mL（范圍為0.9~1.8mL）,4例完全消融，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生［35］。治療中最佳無(wú)水乙醇用量，以及乙醇用量與不良反應(yīng)、消融成功率之間的關(guān)系如何，有待更多研究進(jìn)一步探索。EUS引導(dǎo)下注射聚桂醇消融聚桂醇作為一種有輕度麻醉作用的硬化劑，被廣泛應(yīng)用于食管靜脈曲張的治療。其可破壞內(nèi)皮細(xì)胞膜，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而使靜脈閉塞，且具有不引起溢出物壞死，無(wú)論血管內(nèi)或血管周圍注射均無(wú)痛，無(wú)致畸胎、誘變、癌變、基因毒性等優(yōu)點(diǎn)［36］,現(xiàn)廣泛應(yīng)用于肝、腎、甲狀腺囊腫的治療。據(jù)報(bào)道，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于無(wú)水乙醇［37,38］。許多研究已經(jīng)表明，EUS引導(dǎo)下注射聚桂醇治療胰腺囊性病變安全、有效、療效穩(wěn)定［39,40］。然而，鮮有關(guān)于EUS引導(dǎo)下注射聚桂醇治療胰腺實(shí)性病灶的報(bào)道。2016年，我們首次報(bào)道采用10mL:100mg聚桂醇作為硬化劑，在EUS引導(dǎo)下向胰島素瘤內(nèi)注射0.9mL的病例，患者術(shù)后低血糖發(fā)作癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查證實(shí)獲得完全緩解，未見(jiàn)出血、胰腺炎、胰瘺等并發(fā)癥，表明聚桂醇可作為新的硬化劑安全地用于EUS引導(dǎo)注射治療胰島素瘤［41］。隨后，我們對(duì)7例胰島素瘤患者行EUS引導(dǎo)下聚桂醇瘤內(nèi)注射，患者術(shù)后臨床癥狀均有所緩解，且均未發(fā)生不良反應(yīng)［42］.至今，全國(guó)多中心已完成93例，我們單中心已完成62例pNETs的EUS引導(dǎo)下注射消融治療，其中胰島素瘤為52例，除了4例患者（2例瘤體為全胰多發(fā)，2例瘤體無(wú)包膜且靠近胰管）療效欠佳轉(zhuǎn)行外科手術(shù)外，余患者的癥狀均控制良好。EUS引導(dǎo)下射頻消融術(shù)（EUS-guidedradiofrequencyablation,EUS-RFA）在目前的消融技術(shù)中，EUS-RFA可行性和有效性最高［31］。EUS-RFA主要是一種腫瘤原位治療技術(shù)，基本原理是將電極針插入病灶內(nèi)，當(dāng)射頻發(fā)生器發(fā)生高頻電磁波時(shí)，電極針周圍組織內(nèi)的極性分子和離子振動(dòng)、摩擦，溫度可高達(dá)80~120℃,從而使局部組織細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的熱凝固變性、壞死，以達(dá)到破壞組織病灶的目的［43］。除了對(duì)組織有直接的熱損傷作用外，RFA的熱效應(yīng)還能隨即激活患者體內(nèi)的腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使之發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用［44］。一項(xiàng)納入12項(xiàng)研究共61例患者的系統(tǒng)回顧表明，EUS-RFA治療pNETs（平均長(zhǎng)徑為16mm,其中30%為胰島素瘤）成功率為96%,不良事件發(fā)生率為13.7%,EUS-RFA對(duì)于微小的pNETs有較好治療效果［45］。我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)3例胰島素瘤患者行EUS-RFA,術(shù)后1例患者出現(xiàn)了急性胰腺炎。對(duì)于不同大小的病灶，＜1cm病灶EUS-RFA的療效較好，毀損完全，21cm的病灶需多次多針道毀損。EUS-RFAVEUS引導(dǎo)下注射消融相比較，無(wú)論操作難度、并發(fā)癥、醫(yī)療費(fèi)用均明顯增高，但亦可作為一種微創(chuàng)的治療方法。目前研究初步證明，EUS-RFA是一種安全、可行的新方法，在pNETs的臨床治療中具有一定的應(yīng)用前景，但仍需前瞻性、大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床研究驗(yàn)證。EUS治療操作技巧及經(jīng)驗(yàn)體會(huì)⑴術(shù)前診斷：EUS聯(lián)合CE-EUS對(duì)pNETs診斷的準(zhǔn)確率及敏感度均高于CT和（或）MRI,如EUS不能發(fā)現(xiàn)病灶，血生化檢查指標(biāo)達(dá)到胰島素瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以選擇68Ga-PET-CT進(jìn)一步尋找病灶。（2）穿刺針的選擇：不同型號(hào)穿刺針對(duì)EUS引導(dǎo)下注射消融的治療效果無(wú)影響，我們通常采用22G穿刺針，如病變?cè)阢^突或緊鄰血管則選用25G穿刺針。（3）注射方式：根據(jù)腫瘤長(zhǎng)徑來(lái)決定注射方式，對(duì)于＜2cm的腫瘤，采用中心注射方式，抽取適量消融劑，避開(kāi)血管和胰管，緩慢注入腫瘤內(nèi)部，直至強(qiáng)回聲云霧狀在腫瘤內(nèi)完全彌散，撒針前停留1min以減少消融劑攜帶造成穿刺道鄰近正常組織的壞死，隨后拔針迅速;對(duì)于＞2cm的腫瘤，注射時(shí)可運(yùn)用緩慢退針，扇形針道的方法使消融劑滲透更完全。（4）消融劑的選擇：考慮無(wú)水乙醇存在細(xì)胞毒性、滲漏可致周圍組織壞死且目前國(guó)內(nèi)無(wú)水乙醇獲取途徑受限，我們一般選擇聚桂醇作為消融劑。聚桂醇持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但彌散速度及彌散程度較無(wú)水乙醇差，臨床上觀察血糖穩(wěn)定的時(shí)間可為術(shù)后1周，而無(wú)水乙醇的療效判定時(shí)間約為術(shù)后6h。（5）消融劑的用量：可根據(jù)消融劑的彌散陰影做判斷，消融劑彌散到腫瘤邊緣時(shí)即可停止注射。如果腫瘤鄰近重要血管或胰管時(shí)，消融劑注射量應(yīng)相應(yīng)減少以減少并發(fā)癥的發(fā)生?？偟脑瓌t就是，在避免嚴(yán)重并發(fā)癥的前提下，多點(diǎn)注射消融劑以達(dá)到對(duì)腫瘤組織的最大消融效果，術(shù)中可以行超聲內(nèi)鏡造影評(píng)估消融劑的用量是否足夠。（6）療效評(píng)估：術(shù)中可采用CE-EUS實(shí)時(shí)評(píng)估病灶消融是否完全，術(shù)后的隨訪和監(jiān)測(cè)亦采用CE-EUS。（7）術(shù)后處理：療效評(píng)估以監(jiān)測(cè)血糖、同步胰島素及C肽患者血糖平穩(wěn)且無(wú)不適即可出院，如果出現(xiàn)血清淀粉酶升高、急性胰腺炎等并發(fā)癥，則按內(nèi)鏡并發(fā)癥處理即可。⑻隨訪監(jiān)測(cè)：除了觀察臨床癥狀，血糖、同步胰島素及C肽等實(shí)驗(yàn)室檢查外，還可應(yīng)用CE-EUS或增強(qiáng)CT來(lái)評(píng)估療效，并根據(jù)病灶的大小、密度、回聲及血供等因素來(lái)決定后續(xù)是再次行EUS引導(dǎo)下注射消融還是外科手術(shù)治療。（9）多發(fā)的pNETs可以選用EUS引導(dǎo)下注射消融或外科手術(shù)，但如果病灶數(shù)量多且散在全胰，注射治療效果一般較差，可以盡早行外科手術(shù)治療，原因可能是病灶較多時(shí)，較難完全損毀病灶，因而患者癥狀反復(fù)發(fā)作?？偨Y(jié)與展望EUS引導(dǎo)下消融治療有望成為治療微小pNETs（＜2cm）的選擇，并為拒絕手術(shù)、無(wú)條件手術(shù)患者帶來(lái)福音，也避免了許多術(shù)