新藥藥理(yàolǐ)毒理

注冊申請技術要求與問題

程魯榕

(僅代表個人觀點)

第一頁，共一百一十四頁。精選ppt

一、概述二、藥理毒理申報要點與問題(wèntí)

三、小結

主要(zhǔyào)內容第二頁，共一百一十四頁。精選ppt

一、概述

二、藥理(yàolǐ)毒理申報要點與問題三、小結

主要(zhǔyào)內容第三頁，共一百一十四頁。精選ppt

藥理(yàolǐ)毒理是藥學、臨床研究的橋梁藥理毒理與立題

為立題提供必要的前期參考數據(shùjù)藥理毒理與藥學

建立在藥學研究基礎上

藥學影響因素：純度、理化特性、劑型等質量控制：工藝、質控標準、穩定性等

第四頁，共一百一十四頁。精選ppt

為立題提供必要的前期(qiánqī)參數

-開發XXX（R異構體）

補充:

選擇R構型開發的依據？R和S構型的差異？說明本品構型選擇的合理性

例

第五頁，共一百一十四頁。精選ppt

為藥學研究提供生物學支持(zhīchí)

藥學研究發現2個主要雜質-結構有無文獻報道?-遺傳毒性?-限度制定依據?結論:補充提供毒理學研究

例

第六頁，共一百一十四頁。精選ppt

藥理毒理與臨床

藥理毒理研究為臨床研究提供必要參數

-為臨床研究提供安全、有效依據-可依臨床需要，隨時(suíshí)配合進行研究

評價新藥的安全、有效最終在臨床第七頁，共一百一十四頁。精選ppt

為臨床方案設計提供參數人初始劑量計算-根據動物的NOAEL,換算人體等效(děnɡxiào)劑量

無毒性反應劑量-noobservedadverseeffectlevel-NOAEL再通過安全系數（SF）換算出人體最大推薦起始劑量-需結合動物毒性、藥動學特點及其他已有的參數和經驗進行具體分析。

例

第八頁，共一百一十四頁。精選ppt

〖新藥評價的核心(héxīn)〗

毒理學藥理學藥學

（臨床安全性）（臨床藥理學）

安全(ānquán)有效(yǒuxiào)質量可控第九頁，共一百一十四頁。精選ppt

有效或高于有效是否有效吸收

劑量對主要生理為何有效分布

系統的影響（作用機制）代謝、排泄

其它藥理作用量效關系體內變化規律

發現新用途時效關系優選給藥方案

毒理研究參考(cānkǎo)作用機理臨床合理用藥

毒理研究參考藥理毒理研究

藥理學一般(yībān)/安全藥理學

主要(zhǔyào)藥效學

藥代動力學

第十頁，共一百一十四頁。精選ppt

----------------------------------------------------------

單次給藥重復給藥

致癌性遺傳毒性

生殖毒性

局部耐受性、過敏依賴性、免疫毒性光敏和其它試驗等

了解毒性反應劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等，為臨床方案提供參考(cānkǎo)、預測潛在毒性反應，制訂臨床防護措施、保證受試者用藥安全

毒理學局部用藥(yònɡyào)毒性全身(quánshēn)用藥毒性急性毒性長期毒性特殊毒性目的第十一頁，共一百一十四頁。精選ppt

一、概述二、藥理(yàolǐ)毒理申報要點與問題三、小結

主要(zhǔyào)內容第十二頁，共一百一十四頁。精選ppt

藥理毒理研究申報資料項目藥理毒理研究資料綜述。主要藥效學試驗資料及文獻資料。一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。急性毒性試驗資料及文獻資料。長期毒性試驗資料及文獻資料。過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。復方制劑(zhìjì)中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。致突變試驗資料及文獻資料。生殖毒性試驗資料及文獻資料。致癌試驗資料及文獻資料。依賴性試驗資料及文獻資料。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。第十三頁，共一百一十四頁。精選ppt

討論重點（中、化藥）創新(chuàngxīn)藥復方制劑新劑型（普通/特殊）

第十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

（中藥(zhōngyào)、化藥）藥理毒理研究案例

側重(cèzhòng)問題的分析第十五頁，共一百一十四頁。精選ppt

問題-1資料不足以支持審評要求-資料的完整性

基本的試驗(shìyàn)項目針對品種的特殊項目

第十六頁，共一百一十四頁。精選ppt

-藥理(yàolǐ)毒理申報資料完整性申報含與已知潛在藥物依賴性類似的結構/成分：如嗎啡、罌粟殼遺漏了立項或依賴性試驗

-退審：重新立項

-依賴性試驗

預計試驗周期超過補充時限-退審？

例第十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

-藥理毒理申報資料完整性關注：與已上市藥屬同類結構/成分近期在臨床發現潛在毒性申報前未注意(zhùyì)新發現ADR-補充免疫毒性試驗資料或文獻-不進行試驗的充分理由？例第十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

-藥理毒理申報資料完整性

例如

結構/藥材-光毒性

-光毒性試驗？

例如

結構：腎毒性長期(chángqī)毒性-針對指標？

例第十九頁，共一百一十四頁。精選ppt

問題-2資料不足以支持有效性評價-有效性支持力度不夠藥效(yàoxiào)試驗針對性差藥效試驗模型不充分藥理活性差第二十頁，共一百一十四頁。精選ppt

問題-3

資料不足以支持安全性評價-試驗周期不夠-遺漏重要指標(zhǐbiāo)-不可接受的毒性-安全范圍窄

第二十一頁，共一百一十四頁。精選ppt不同類型(lèixíng)新藥關注點不同研發思路需根據情況調整第二十二頁，共一百一十四頁。精選ppt中藥、天然藥物

1.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑(zhìjì)。

化學藥品

1.未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；創新(chuàngxīn)藥第二十三頁，共一百一十四頁。精選ppt

藥理(yàolǐ)毒理研究申報資料項目

藥理毒理研究資料綜述。+主要藥效學試驗資料及文獻資料。+一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+急性毒性試驗資料及文獻資料。+長期毒性試驗資料及文獻資料。+致突變試驗資料及文獻資料。+生殖毒性試驗資料及文獻資料。+致癌試驗資料及文獻資料。+過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。依賴性試驗資料及文獻資料。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。第二十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

創新藥附件1：中藥、天然藥物-如有由同類成份(chéngfèn)組成的已在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑，則應當與該有效部位進行藥效學及其他方面的比較，以證明其優勢和特點。附件2：化學藥品：未在國內外上市銷售的藥品一般應在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究。第二十五頁，共一百一十四頁。精選ppt

創新藥中1類/化藥1.1類藥理毒理要求與案例分析

不可(bùkě)預知性大-風險第二十六頁，共一百一十四頁。精選ppt

創新藥

關注創新藥(新結構/新成分、老結構改造、新機制、新療效)前景預測階段性的方案設計研討階段性的試驗結果研討及時調整(tiáozhěng)研發計劃第二十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

一類創新藥討論內容:長毒方案問題：藥效與適應證:幾種？

藥效與長毒:劑量、周期？

用藥(yònɡyào)人群與動物:兒童/成人？例第二十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

創新藥

評價基本點療效：與已上市的藥物比較有特點可作為臨床治療的新選擇(xuǎnzé)毒性：針對疾病是可接受的毒性與同類藥比無明顯不可接受毒性改造后的毒性不高于原結構毒性第二十九頁，共一百一十四頁。精選ppt

創新藥研發問題藥效：動物(dòngwù)試驗不充分關鍵試驗遺漏毒性：試驗設計忽略其他因素考慮試驗設計問題-劑量設計-試驗周期-毒性反應、靶器官第三十頁，共一百一十四頁。精選ppt

新穎性：新作用機制適應證：治療2型糖尿病和血脂紊亂(wěnluàn)。試驗：藥效：預防性給藥治療給藥的支持力度？評價：降血脂為主？降糖為主？

例

-立題？臨床(línchuánɡ)定位

第三十一頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX注射液1類1.改善急性腦梗死的神經癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型(móxíng)組遠期效果：缺乏藥效試驗適應證特征：急癥及其治則作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

例

-立題？療效(liáoxiào)預測第三十二頁，共一百一十四頁。精選ppt適應證：治療絕經后骨質疏松癥藥效學試驗：預防給藥維A酸/糖皮質激素模型

補充(bǔchōng)：去卵巢大鼠模型高轉換型骨質疏松模型結論：去卵模型動物治療性試驗周期較長

-退審

例-關鍵(guānjiàn)試驗模型第三十三頁，共一百一十四頁。精選ppt

適應證：治療肺癌藥效：試驗結果：抗腫瘤活性？關鍵模型-裸鼠移植瘤？作用機制：不明確

結論：現有試驗資料(zīliào)不支持進行臨床研究例-關鍵試驗(shìyàn)模型第三十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

適應證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性-補充對動物腹瀉模型及腸道內容物運動的影響(yǐngxiǎng)對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結腸內氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關系的相關試驗。例-關鍵試驗(shìyàn)模型第三十五頁，共一百一十四頁。精選ppt

適應證：治療肝癌

藥效學：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延長(yáncháng)率：28%

定位：肝癌治療？輔助治療？指標改善？例-有效性的支持(zhīchí)力度第三十六頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX

-治療慢性肝炎(ɡānyán)長毒（大鼠和犬）

-劑量：<藥效有效劑量

-周期：3個月

-指標：不全面-毒性劑量、靶器官：未發現結論-重新進行長毒-安全性的支持(zhīchí)力度例第三十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

一般藥理：抑制協調功能、先興奮后抑制急毒：注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min內長毒：大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥）生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加治療(zhìliáo)心血管疾病？例-綜合(zōnghé)評價的支持力度第三十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

抗腫瘤藥效(yàoxiào)與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快-CNS毒性-嚴重肺水腫和出血-嚴重的局部刺激性例-綜合評價(píngjià)的支持力度第三十九頁，共一百一十四頁。精選ppt

適應證：類風濕性關節炎

藥效劑量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高劑量：-80mg/kg

：ALT、AST升高(shēnɡɡāo)（P<0.01）肝組織病理異常-40mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.05）

-10mg/kg：安全劑量

例-綜合(zōnghé)評價的支持力度第四十頁，共一百一十四頁。精選ppt復方(fùfāng)制劑

中藥、天然藥物(yàowù)

6.未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。化學藥品

1.未在國內外上市銷售的藥品（5）新的復方制劑

第四十一頁，共一百一十四頁。精選ppt復方(fùfāng)制劑

評價基本點療效：相輔相成（相加、協同、互補）毒性：低于/不高于各單藥毒性不增加新的毒性用藥：提高順應性第四十二頁，共一百一十四頁。精選ppt

復方制劑研究關注單藥背景調研（藥物特點和相互作用、PK、毒性）預測組方的優/劣嚴謹的拆方試驗方案(fāngàn)充分的數據支持第四十三頁，共一百一十四頁。精選ppt

復方制劑研發主要問題

-組方依據(yījù)不充分-拆方試驗不規范-綜合評價不支持第四十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

中藥、天然藥物(yàowù)復方制劑第四十五頁，共一百一十四頁。精選ppt中藥注冊分類6未在國內上市銷售的中藥、天然藥物(yàowù)復方制劑

藥理:藥效毒理:一般藥理、急毒、長毒…

第四十六頁，共一百一十四頁。精選ppt附件1：

（9）資料項目26生殖毒性試驗資料及文獻資料：用于育齡人群并可能對生殖系統產生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥），應根據具體情況提供相應的生殖毒性研究資料。

（10）對于“注冊分類6”未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑按照不同類別的要求應提供資料為：①中藥復方制劑，根據處方來源和組成、功能主治、制備工藝等可減免部分試驗資料，具體要求另行規定；②天然藥物復方制劑應當提供多組份藥效、毒理相互影響的試驗資料及文獻資料；③處方中如果(rúguǒ)含有無法定標準的藥用物質，還應當參照相應注冊分類中的要求提供相關的申報資料；④中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑中的藥用物質必需具有法定標準，申報臨床時應當提供中藥、天然藥物和化學藥品間藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補作用）的比較性研究試驗資料及文獻資料，以及中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響的試驗資料…第四十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

6(1)類藥理毒理試驗(shìyàn)要求古代經典名方主治為證候主治為病證結合主要藥效

免(目錄待定)

充分的臨床資料支持工藝、用法用量與既往臨床基本一致證的模型與功能主治相關的藥效證的模型/疾病模型與功能（藥理作用）相關的藥效毒性試驗

急毒、長毒

急毒、長毒

急毒、長毒

當1種動物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標準藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進行第2種動物（非嚙齒）

*制劑安全性(視具體劑型要求)

第四十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

6(2)類試驗要求藥效一般藥理急毒長毒多組份藥效、毒理相互影響的試驗–拆方研究(理論依據、作用機制、藥代等）無法定標準的藥用物質，參照相應注冊分類要求提供相關申報資料急毒、長毒：2種動物*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(2)類藥理毒理試驗(shìyàn)要求第四十九頁，共一百一十四頁。精選ppt

6(3)類試驗要求藥效一般藥理急毒長毒藥用物質必需具有法定標準化藥必須被國家藥品標準收載藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補）的比較研究-拆方試驗2種動物：急毒、長毒相互作用研究中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響的試驗資料-藥代研究*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(3)類藥理毒理試驗(shìyàn)要求第五十頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX膏祛腐生肌臨床：中醫藥基礎？處方：祛腐生肌藥味？試驗基礎高溫后麻油具祛腐生肌作用？-未與單用麻油對比未進行相關(xiāngguān)研究，有效依據不足

中醫藥理論(lǐlùn)基礎第五十一頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX丸功能主治：心臟病（心跳、氣喘(qìchuǎn)）之緩和作用，心悸亢進，痙攣，發顫，眩暈，腹痛，驚風，虛汗…功能主治：寬泛藥效：針對性不強

-資料多為科普性描述丸劑-時效關系？功能主治寬泛(kuānfàn)第五十二頁，共一百一十四頁。精選ppt

治療腦卒中組方：銀杏葉+中藥材藥效(yàoxiào)：與單用銀杏葉制劑比較無明顯優勢拆方研究

組方合理性？-處方組成-各組分比例組方立題依據(yījù)第五十三頁，共一百一十四頁。精選ppt中藥、天然(tiānrán)藥物和化學藥品組成的復方制劑。抗炎鎮痛+激素+利尿+中藥

針對腫瘤晚期的癥狀

-臨床定位？-適用人群？組方立題依據(yījù)第五十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

治療過敏性鼻炎問題(wèntí)：鎮痛、抗菌和抗病毒試驗-抗過敏試驗？抗炎試驗？藥效：-劑量：量效/時效關系？-溶媒：75%乙醇-溶媒對照？-陽性對照藥：選擇理由？動物模型選擇(xuǎnzé)

第五十五頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX適應證：抗菌、止咳問題：體內藥效學：抑菌的ED50值無臨床參考意義止咳僅1項試驗，依據不足結論(jiélùn)：體內藥效學試驗項目少

2007.6動物模型選擇(xuǎnzé)第五十六頁，共一百一十四頁。精選ppt適應證：治療皮膚損傷

解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學：皮膚損傷模型創面愈合結論：不足以證明其目標(mùbiāo)設定1)抑菌作用2)對毛細血管的通透性;3)抗滲出作用;4)創面組織含水量測定…動物模型選擇(xuǎnzé)第五十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

治療急性肝炎、慢性肝炎

藥效：-處方分析：改善指標作用-模型(móxíng)：慢性肝炎？-評價指標：急、慢性肝炎的異同問題:針對治療/改善指標？目標確認-藥效擇優

試驗(shìyàn)針對性第五十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

治療高血壓問題：藥效試驗：模型(móxíng)不全面-腎性/實驗性高血壓動物試驗分組少動物數量不足

結論：申報資料不支持有效性有效性支持(zhīchí)

第五十九頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX膠囊

腦栓塞后遺癥長毒：-周期：3個月試驗

-劑量：同藥效，未找到毒性劑量、靶器官

補充(bǔchōng)：

6個月長毒，注意劑量設計

安全性支持(zhīchí)

第六十頁，共一百一十四頁。精選ppt

治療腎炎處方：含雷公藤漏項：生殖毒性(dúxìnɡ)試驗補充：-申請臨床可先提供Ⅰ段生殖毒性-臨床試驗期間完成Ⅱ、Ⅲ段

安全性支持(zhīchí)

第六十一頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX噴霧劑長毒：設計不合理，給藥濃度<臨床高劑量組:與藥效濃度相當給藥次數:<臨床給藥次數結果(jiēguǒ):有一定局部毒性（鼻纖毛損傷）、全身某些指標異常

提高給藥濃度及頻率后毒性？結論：長毒結果未能充分暴露毒性（特別是局部毒性），不支持進行臨床試驗。安全性支持(zhīchí)

第六十二頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX膠囊適應證：抗高血壓藥效(yàoxiào)：模型少，犬的試驗2個劑量組

且動物數少一般藥理：動物數、組別:不符合要求劑量：<藥效項目：機能協調試驗?急毒：動物出現死亡-LD50測定?長毒：大鼠:臟器系數、病理結果?犬:2個劑量病理結果？檢測指標不全面結論：申報資料不支持臨床前的安全和有效性綜合(zōnghé)評價

第六十三頁，共一百一十四頁。精選ppt

抗凝血藥藥效-與同類藥比作用弱、無特點長毒犬中/高：抽搐、嘔吐、流涎、軟癱

安全范圍窄

一般藥理-劑量和指標觀察(guānchá)不全面綜合評價-臨床供選擇的安全藥物多風險評估：弊>利綜合(zōnghé)評價

第六十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

化藥復方(fùfāng)制劑第六十五頁，共一百一十四頁。精選ppt化藥1．5類16、藥理毒理研究資料綜述。+17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。+20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

+

↓27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+↓23、致突變試驗資料及文獻資料。24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。25、致癌試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管(xuèguǎn)、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。26、依賴性試驗資料及文獻資料。第六十六頁，共一百一十四頁。精選ppt附件(fùjiàn)2：8.屬注冊分類1的，一般應在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究。12.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，一般應提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料，如重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項目27。13.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，如其動物藥代動力學研究結果顯示無重大改變的，可免報資料項目23～25。第六十七頁，共一百一十四頁。精選ppt復方XXX片

A藥+B藥目的(mùdì)：B藥減少A藥的胃腸道ADR問題：B藥胃腸道保護作用？

-尚缺乏充分的試驗-臨床使用基礎

立題依據(yījù)

第六十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX注射液仿國外的復方(fùfāng)制劑

國外國內A1.0gX40.15-0.25gX4B20g？關注：國內外臨床應用情況分析？國外劑量在中國人使用的安全性？

立題依據(yījù)

第六十九頁，共一百一十四頁。精選ppt

復方XXXX凝膠A藥+B藥-A藥:治療尖銳濕疣-B藥:局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛藥動學:A、B不一致根據藥代應先B藥止痛再涂A藥-固定組方優于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應用A藥后疼痛發生開始時間(shíjiān)、持續時間(shíjiān)？B藥局部止痛起效時間(shíjiān)、持續時間(shíjiān)？

兩單方相互影響、配比選擇？完整和破損皮膚的藥代？

臨床(línchuánɡ)必要性

第七十頁，共一百一十四頁。精選ppt

復方燒傷膏擬用于燒傷創面和慢性潰瘍創面愈合（糖尿病、褥瘡、靜脈性潰瘍）A藥（黏液溶解劑）：未見用于擬適應證B藥（局部麻醉/心血管藥）：非常規燒傷用藥(yònɡyào)深Ⅱ度燒傷疼痛使用的必要性？開放性創面使用過量的安全性？如無前人使用經驗時，注重基礎研究的支持有效性？藥效模型-燒傷程度、面積？動物模型-盡量用公認與臨床接近的長毒：為單次劃痕，完整皮膚的評價意義？試驗(shìyàn)針對性

第七十一頁，共一百一十四頁。精選ppt

復方XXX軟膏

國外：AXXX磷酸酯+B國內：A鹽酸XXX+BA藥國內外兩者結構、理化性質不同通常磷酸酯在溶解度、親脂性、滲透性等優于鹽酸鹽。資料：復方體內藥效、藥代比較？皮膚外用(wàiyònɡ)制劑：用鹽酸鹽藥物的依據？臨床：治療痤瘡，從適應證特點、劑型角度分析，通常凝膠劑優于軟膏劑，本劑型選擇依據？試驗(shìyàn)針對性

第七十二頁，共一百一十四頁。精選ppt中藥、天然藥物

8.改變國內已上市銷售(xiāoshòu)中藥、天然藥物劑型的制劑。化學藥品5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。新劑型(jìxíng)

第七十三頁，共一百一十四頁。精選ppt

藥物(yàowù)劑型臨床使用的最終產品

劑型選擇服務于臨床有效性、安全性、順應性采用新技術：提高質量、安全與原劑型比：明顯的臨床優勢

建立在充分(chōngfèn)科學試驗的基礎上

劑型(jìxíng)研發著眼點第七十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

充分(chōngfèn)的立題依據

關注(guānzhù)第七十五頁，共一百一十四頁。精選ppt

與原劑型比有明顯的藥學優勢理化優勢

溶解度、穩定性…采用新技術

提高藥品(yàopǐn)質量降低生產成本

立題成立？第七十六頁，共一百一十四頁。精選ppt與原劑型比有明顯(míngxiǎn)的臨床優勢-疾病需求

危及生命的急癥：迅速起效大出血、休克、中毒…

-原劑型不能滿足臨床需求

安全問題生物利用度低起效慢-臨床順應性不佳

立題成立？

第七十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

原則(yuánzé)

能口服不注射能肌注不靜脈(jìngmài)能外用不體內能單次不多次

第七十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

新劑型評價要點療效：提高(tígāo)/不低于原劑型毒性：低于/不高于原劑型毒性不增加新的毒性用藥：提高順應性第七十九頁，共一百一十四頁。精選ppt新劑型(jìxíng)（普通/特殊）研發問題分析-未關注劑型與臨床的相關性-未側重與上市產品比較研究-結果未充分體現目標的設定-忽視改劑型目的、優勢評價

第八十頁，共一百一十四頁。精選ppt

中藥、天然(tiānrán)藥物新劑型第八十一頁，共一百一十四頁。精選ppt中藥8類改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑藥理(yàolǐ):藥效毒理:急毒、長毒如毒性明顯改變-考慮其他試驗？第八十二頁，共一百一十四頁。精選ppt

附件1：

（9）資料項目26生殖毒性試驗資料及文獻資料：用于育齡人群并可能對生殖系統產生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥），應根據具體情況提供相應(xiāngyīng)的生殖毒性研究資料。（11）對于“注冊分類8”改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應當說明新制劑的優勢和特點。新制劑的功能主治或適應癥原則上應與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應當提供相應的資料。

第八十三頁，共一百一十四頁。精選ppt

原劑型部頒標準

處方量、制法、制成總量不明確CP2005收載的無處方量提供了處方量的完整原劑型標準

無出處及相關證明

《關于中成藥品種國家秘密技術項目(xiàngmù)監管有關事宜的通知》（國食藥監注[2006]524號），在其保密期限內，停止審批該品種的已有國家標準藥品注冊申請、改變劑型或改變給藥途徑注冊申請（秘密技術持有單位除外）

背景(bèijǐng)調研

第八十四頁，共一百一十四頁。精選ppt

外用劑型抗炎鎮痛處方含有生川烏、生草烏改劑型的考慮-處方再評價-利弊權衡：針對適應(shìyìng)證、功能主治-安全性研究提供充分的研究資料-新劑型與原劑型比較？

皮膚過敏、長期毒性（局部刺激）

改劑型(jìxíng)的再評價第八十五頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX散

-工藝無質的改變-減免？

處方含朱砂（HgS）兒科用藥(yònɡyào)關注：器官發育、代謝、排泄

關注歷史：安全評價的科學性？詳細的試驗數據？改劑型(jìxíng)的再評價第八十六頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX注射液急毒：出現動物死亡長毒-高劑量：體重明顯降低，多個臟器系數、血液學及血液生化(shēnɡhuà)指標改變，組織病理學見腎小管蛋白管型

問題：未設立原劑型對照-變化與藥物的關聯？工藝：應用了大孔吸附樹脂，與原劑量傳統工藝比較發生了較大改變-毒性增加？

試驗(shìyàn)對比優勢第八十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

片劑-滴丸

期望起效迅速提高生物利用度

未提供：藥代（多組分）未提供證據：藥效起效快、作用強

長毒：3個月-未找到毒性(dúxìnɡ)劑量/靶器官劑量設計低

試驗對比(duìbǐ)優勢第八十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

片劑→滴丸劑

片劑：1片/次滴丸：12丸/次補充：BE試驗-生物等效

問題：-體積(tǐjī)增加-臨床服用順應性？-服用劑量準確性

改劑型的優勢？

劑型(jìxíng)優勢第八十九頁，共一百一十四頁。精選ppt化學藥物(yàowù)新劑型第九十頁，共一百一十四頁。精選ppt

新劑型（普通/特殊）化藥5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。16、藥理毒理研究資料綜述。+27、動物(dòngwù)藥代動力學試驗資料及文獻資料。-根據情況（緩、控釋制劑）局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外，應當報送資料項目21，必要時應當進行局部吸收試驗。第九十一頁，共一百一十四頁。精選ppt附件2：18.對于存在明顯安全性擔憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。大多數改劑型品種不要求(yāoqiú)動物試驗第九十二頁，共一百一十四頁。精選ppt《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規定(guīdìng)“分散片中的藥物應是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不適合設計為分散片。且現有研究未能證明本品和其片劑相比在質量、安全性和臨床應用等有改善或存在優勢復方制劑：A藥在水中溶解、B藥在水中微溶，本品劑型設計為分散片欠合理。且本品的分散片與普通片、膠囊比較沒有臨床優勢背景(bèijǐng)調研

第九十三頁，共一百一十四頁。精選ppt中國藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規定“泡騰片中的藥物(yàowù)應是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶，不適合設計為泡騰片

背景(bèijǐng)調研

第九十四頁，共一百一十四頁。精選pptXXX滴丸目的：避免片劑生物利用度低服用不便、起效慢文獻：藥動學-片劑口服吸收迅速，與口服溶液劑比，相對生物利用度為95%-99%。結論：本品劑型(jìxíng)選擇缺乏充分依據。背景(bèijǐng)調研

第九十五頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX分散片

-立題目的:提高生物利用度-人體生物等效性試驗

本品與原片劑生物等效現結果不支持立題假設(jiǎshè)如預先：動物試驗?必要(bìyào)的預試驗第九十六頁，共一百一十四頁。精選ppt

頭孢類緩釋片此為時間依賴型，體內抗菌效果與T>MIC相關

犬：比較單次藥代：Cmax較普通(pǔtōng)制劑降低明顯，維持T>MIC的時間相對較短，緩釋制劑優勢？藥代：緩釋0.2g，1次/日與普通制劑0.1g，2次/日比較？不清楚T>MIC數據是否具優勢。Cmax較普通制劑降低明顯，可能影響細菌耐藥變異和抗生素后效應，相應研究？依從性：人體消除半衰期較長，普通制劑每次兩次給藥，依從性較好，開發緩釋制劑意義？試驗對比(duìbǐ)優勢第九十七頁，共一百一十四頁。精選ppt

XXX緩釋片抗感染藥規格和日用量明顯低于普通制劑藥代：與普通制劑比：有緩釋特性

Cmax低文獻：無峰濃度與有效濃度的相關性？藥效比較(bǐjiào)：未提供-體內有效性？試驗對比(duìbǐ)優勢第九十八頁，共一百一十四頁。精選ppt

抗生素咀嚼片

國外：膠囊、干混懸劑國內：劑型創新生物等效性研究：-血藥濃度不穩定：吸收(xīshōu)波動大-影響療效和安全？-濫用的可能（耐藥）？-順應性：味苦？風險(fēngxiǎn)考慮第九十九頁，共一百一十四頁。精選ppt

片口崩片

特點:口腔內快速崩解溶出度:較快藥物類型:細胞毒類風險考慮-可能部分經口腔粘膜吸收-口腔大量(dàliàng)增殖細胞對正常細胞殺傷作用？相對普通片的毒性-試驗?劑型合理性-科學數據?風險(fēngxiǎn)考慮第一百頁，共一百一十四頁。精選ppt化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求（四）特殊注射制劑的安全性評價

脂質體、微球、微乳等制劑特性可能導致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學發生改變，從而帶來毒性性質和程度的變化。

在普通注射劑型的基礎(jīchǔ)上研制特殊劑型時，首先應進行二者的比較藥代，根據結果確定進一步的毒理研究。

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