2023鐵死亡與肝臟疾病(完整版)細(xì)胞死亡是生命活動(dòng)過(guò)程中一項(xiàng)重要的生理或病理現(xiàn)象。鐵死亡(ferroptosis)是新近發(fā)現(xiàn)的一種程序性死亡方式，在形態(tài)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)水平上，與其他類型的死亡方式如凋亡、壞死、自噬等明顯不同［1］。鐵死亡在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，如帕金森病、缺血再灌注損傷、腫瘤等。近期研究［2-5］顯示，在多種肝臟疾病中均發(fā)現(xiàn)不同程度的鐵代謝紊亂和脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚等鐵死亡特征，而調(diào)控鐵死亡可以影響肝臟疾病進(jìn)程。本文旨在總結(jié)和評(píng)價(jià)鐵死亡的發(fā)生機(jī)制及在肝臟疾病中的作用與進(jìn)展，為未來(lái)肝臟疾病診療水平的提升提供新思路。1概述1.1 鐵死亡概念的提出及特征使用高通量篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)了最早的鐵死亡誘導(dǎo)劑，erastin和ras選擇性致死化合物(RSL3)。研究發(fā)現(xiàn)，凋亡、壞死和自噬抑制劑均不能抑制二者誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，相反，抗氧化劑和鐵螯合劑可以抑制這一過(guò)程。隨后證實(shí)這種細(xì)胞死亡方式與細(xì)胞內(nèi)鐵和自由基(ROS)有關(guān)［6-7］。2012年，Dixon等［1］將這種鐵依賴性、脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚為特征的死亡方式命名為鐵死亡。線粒體的變化是鐵死亡的主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，包括線粒體體積變小、膜密度增加以及線粒體減少或消失。在生化特征上，鐵死亡表現(xiàn)為谷胱甘肽(GSH)亡發(fā)生，可以清除肝期瘧疾感染［40］。3展望鐵死亡是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞死亡過(guò)程，其發(fā)生機(jī)制涉及多種調(diào)控因素。近年來(lái)的研究進(jìn)展為鐵死亡的分子機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)，特別是鐵死亡與細(xì)胞代謝的關(guān)系，但仍存在許多關(guān)鍵問(wèn)題尚待解決，例如，最終誘發(fā)鐵死亡的分子是什么？脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚是如何引發(fā)鐵死亡的？調(diào)控鐵死亡的主要代謝過(guò)程如鐵、氨基酸、脂質(zhì)代謝是如何相互聯(lián)系，最終決定細(xì)胞是生存還是鐵死亡？此外，鐵死亡與多種人類疾病尤其是肝臟疾病的相關(guān)性也已得到很好的證實(shí)，鐵死亡的提出為解決各類肝臟疾病尤其是HCC、HCC索拉菲尼耐藥等問(wèn)題提供了新的研究方向和思路，但是鐵死亡在多大程度上影響肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展仍不清楚，而鐵死亡在各類肝臟疾病中的作用也不盡相同，需要更加深入地了解鐵死亡的分子機(jī)制及在肝臟疾病中的作用，為各類肝臟疾病提供新的治療策略。參考文獻(xiàn)：[1]DIXONSJ,LEMBERGKM,LAMPRECHTMR,etal.Ferroptosis:Aniron-dependentformofnonapoptoticcelldeath[J].Cell,2012,149(5):1060-1072.DOI:10.1016/j.celL2012.03.042.protectsmicefromethanol-inducedliverinjurybymitigatingferroptosis[J].AmJPathol,2020,190⑴：82-92.DOI:10.1016/j.ajpath.2O19.09.012.LIX,WANGTX,HUANGX,etal.Targetingferroptosisalleviatesmethionine-cholinedeficient(MCD)-dietinducedNASHbysuppressingliverlipotoxicity[J].LiverInt,2020,40(6):1378-1394.DOI:10.1111/liv.14428.LORINCZT,JEMNITZK,KARDONT,etal.Ferroptosisisinvolvedinacetaminopheninducedcelldeath[J].PatholOncolRes,2015,21(4):1115-1121.DOI:10.1007/s12253-015-9946-3.LOUANDREC,EZZOUKHRY乙GODINC,etal.Iron-dependentcelldeathofhepatocellularcarcinomacellsexposedtosorafenib[J].IntJCancer,2013,133(7):1732-1742.DOI:10.1002/ijc.28159.YANGWS,STOCKWELLBR.Syntheticlethalscreeningidentifiescompoundsactivatingiron-dependent,nonapoptoticcelldeathinoncogenic-RAS-harboringcancercells[J].ChemBiol,2008,15(3):234-245.DOI:10.1016/j.chembiol.2008.02.010.DOLMASzLESSNICKSL,HAHNWCZetal.Identificationofgenotype-selectiveantitumoragentsusingsyntheticlethalchemicalscreeninginengineeredhumantumorcells[J].CancerCell,2003,3(3):285-296.DOI:10.1016/s1535-6108(03)00050-3.YANGWS,SRIRAMARATNAMR,WELSCHME,etal.RegulationofferroptoticcancercelldeathbyGPX4[J].Cell,2014,156(1-2):317-331.DOI:10.1016/j.cell.2O13.12.010.JIANGL,KONN,LIT,etal.Ferroptosisasap53-mediatedactivityduringtumoursuppressiony].Nature,2015,520(7545):57-62.DOI:10.1038/nature14344.SATOM,KUSUMIRzHAMASHIMAS,etal.Theferroptosisinducererastinirreversiblyinhibitssystemxc-andsynergizeswithcisplatintoincreasecisplatin'scytotoxicityincancercells[J].SciRep,2018,8(1):968.DOI:10.1038/s41598-018-19213-4.MANCIASJD,WANGX,GYGISRetal.QuantitativeproteomicsidentifiesNCOA4asthecargoreceptormediatingferritinophagy[J],Nature,2014,509(7498):105-109.DOI:10.1038/nature13148.KAGANYE,MAOG,QUFzetaLOxidizedarachidonicandadrenicPEsnavigatecellstoferroptosis[J].NatChernBiol,2017,13(1):81-90.DOI:10.1038/nchembio.2238.BRUNIA,PEPPERAR,PAWLICKRL,etal.Ferroptosis-inducingagentscompromiseinvitrohumanisletviabilityandfunction[J].CellDeathDis,2018,9(6):595.DOI:10.1038/S41419-018-0506-0.SUNX,OUZ,CHENRzetal.Activationofthep62-Keap1-NRF2pathwayprotectsagainstferroptosisinhepatocellularcarcinomacells[J].Hepatology,2016,63(1):173-184.DOI:10.1002/hep.28251.SUNX,OU乙XIEM,etal.HSPB1asanovelregulatorofferroptoticcancercelldeath[J].Oncogene,2015,34(45):5617-5625.DOI:10.1038/onc.2015.32.DOLLS,PRONETHB,TYURINAYY,etal.ACSL4dictatesferroptosissensitivitybyshapingcellularlipidcomposition^].NatChernBiol,2017,13(1):91-98.DOI:10.1038/nchembio.2239.DIXONSJ,WINTERGE,MUSAVILS,etal.Humanhaploidcellgeneticsrevealsrolesforlipidmetabolismgenesinnonapoptoticcelldeath[J].ACSChemBiol,2015,10(7):1604-1609.DOI:10.1021/acschembio.5b00245.SHINTOKUR,TAKIGAWAY,YAMADAK,etal.Lipoxygenase-mediatedgenerationoflipidperoxidesenhancesferroptosisinducedbyerastinandRSL3[J].CancerSci,2017,108(11):2187-2194.DOI:10.1111/cas.13380.WANGH,ANBXIEE,etaLCharacterizationofferroptosisinmurinemodelsofhemochromatosis[J].Hepatology,2017,66(2):449-465.DOI:10.1002/hep.29117.DOSTALIKOVA-CIMBUROVAM,BALUSIKOVAK,KRATKAK,etaLRoleofduodenalirontransportersandhepcidininpatientswithalcoholicliverdisease[J].JCellMolMed,2014,18(9):1840-1850.DOI:10.1111/jcmm.12310.YINH,HUM,LIANGX,etal.DeletionofSIRT1fromhepatocytesinmicedisruptslipin-1signalingandaggravatesalcoholicfattyliver[J].Gastroenterology,2014,146⑶：801-811.DOI:10.1053/j.gastro.2013.11.008.ESLAMMzNEWSOMEPN,SARINSK,etal.Anewdefinitionformetabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease:Aninternationalexpertconsensusstatement^].JHepatol,2020,73(1):202-209.DOI:10.1016/j.jhep.2020.03.039.TSURUSAKIS,TSUCHIYAY,KOUMURAT,etal.Hepaticferroptosisplaysanimportantroleasthetriggerforinitiatinginflammationinnonalcoholicsteatohepatitis[J].CellDeathDis,2019,10(6):449.DOI:10.1038/s41419-019-1678-y.ZHANGZ,YAOZ,WANGL,etal.ActivationofferritinophagyisrequiredfortheRNA-bindingproteinELAVL1/HuRtoregulateferroptosisinhepaticstellatecells[J].Autophagy,2018,14(12):2083-2103.DOI:10.1080/15548627.2018.1503146.SUIM,JIANGX,CHENJ,etal.Magnesiumisog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27⑴：44-54.DOI:10.1038/S41418-019-0338-1.耗竭、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GXP4)失活，脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚等。1.2鐵死亡發(fā)生機(jī)制與目前已知的四種細(xì)胞死亡方式不同，鐵死亡發(fā)生機(jī)制主要與鐵代謝紊亂、氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡和脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚有關(guān)。當(dāng)鐵代謝紊亂引起細(xì)胞內(nèi)游離鐵增多時(shí)，鐵通過(guò)芬頓反應(yīng)催化產(chǎn)生ROS,ROS進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，引起脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚，誘發(fā)鐵死亡。位于細(xì)胞膜的胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體(systemXC-慘與GSH的合成，GPX4利用GSH為底物將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為正常的脂質(zhì)，防止脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚，抑制鐵死亡發(fā)生［8］o因此，鐵死亡是由GPX4清除過(guò)氧化物能力不足和/或脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)過(guò)強(qiáng)造成脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚，最終誘發(fā)細(xì)胞死亡。氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡氨基酸在鐵死亡中扮演了重要角色。生理?xiàng)l件下，systemXC-由溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族7Ali(SLC7A11)和SLC3A2組成，將胱氨酸運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)并被還原為半胱氨酸，用于合成細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑GSHOGSH是GPX4的一個(gè)必要輔因子，可將還原型GSH轉(zhuǎn)化為氧化型GSH,同時(shí)還原脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而減輕氧化應(yīng)激損傷［8］。Erastin、p53、索拉非尼通過(guò)抑制systemXC-和/或GSH合成間接抑制GPX4活性［9-10］而RSL3能直接抑制GPX4活性［8］,無(wú)論是間接或直接抑制GPX4，均會(huì)導(dǎo)致清除脂質(zhì)過(guò)氧化物能力不足，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚，誘發(fā)鐵死亡。因而,systemXC-和GPX4是鐵死亡氨基酸代謝中的重要調(diào)控靶點(diǎn)。鐵代謝紊亂血液循環(huán)中的Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合并運(yùn)輸，通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1進(jìn)入細(xì)胞后被還原并釋放到胞質(zhì)的不穩(wěn)定鐵池(LIP)中，而多余的鐵貯存在鐵蛋白中。胞內(nèi)LIP,主要以Fe2+的形式存在，由于Fe2+的不穩(wěn)定性和高反應(yīng)活性，鐵通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基，可直接與細(xì)胞膜、質(zhì)膜中的多不飽和脂肪酸反應(yīng)，產(chǎn)生大量脂質(zhì)ROS,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。核受體輔助激活因子4作為貨物受體將鐵蛋白靶向運(yùn)至溶酶體并進(jìn)行自噬性降解，進(jìn)而釋放游離鐵，該過(guò)程被稱為鐵自噬，主要負(fù)責(zé)鐵的釋放和回收［11］。研究⑹12］顯示，增加鐵蛋白降解或抑制鐵蛋白表達(dá)，會(huì)增加胞內(nèi)LIP,提高細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，相反，鐵抑素及其衍生物、鐵螯合劑通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)鐵離子含量或抑制多種催化脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的含鐵金屬酶活性增加鐵死亡抗性［13］。此外,核因子E2相關(guān)因子2(NRF2)、熱休克蛋白B1等基因通過(guò)抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1表達(dá)，影響鐵代謝進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性［14-15］。總之，鐵吸收增加或鐵儲(chǔ)存減少均會(huì)影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚是鐵死亡的核心，脂質(zhì)代謝組學(xué)顯示鐵死亡過(guò)程中多不飽和脂肪酸如花生四烯酸(AA)或腎上腺酸(AdA)是最容易發(fā)生氧化反應(yīng)的脂質(zhì)，且受三種合成酶調(diào)控。乙酰輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族4(ACSL4)將AA或AdA催化為花生四烯酰-輔酶A和腎上腺酰-輔酶A,然后溶血卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)將其酯化為磷脂酰乙醇胺(PEs)形成AA-PE和AdA-PE,最后經(jīng)脂肪氧合酶氧化為脂質(zhì)過(guò)氧化物。研究［16-18］顯示，敲除或抑制上述三種合成酶均可抑制鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。脂質(zhì)過(guò)氧化物分解代謝生成毒性的醛類物質(zhì)如4-羥基-2-壬烯醛或丙二醛，聯(lián)合細(xì)胞膜、質(zhì)膜上持續(xù)的氧化反應(yīng)，最終造成細(xì)胞膜、質(zhì)膜結(jié)構(gòu)和功能不可逆破壞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡［12］。2鐵死亡與肝臟疾病的關(guān)系肝損傷的類型取決于損傷的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，盡管不同性質(zhì)的肝臟疾病可以由不同原因引起，但是肝臟病變由肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至原發(fā)性肝癌演變的病理機(jī)制是相似的。研究顯示，在肝臟疾病的不同發(fā)展階段中,均發(fā)現(xiàn)鐵代謝紊亂、氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡和脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚等鐵死亡特征，而調(diào)控鐵死亡可以影響肝臟疾病進(jìn)程。因此，探究鐵死亡在肝臟疾病中的作用，有助于為治療肝臟疾病提供新策略。鐵死亡在肝臟炎癥及纖維化中的作用遺傳性血色素沉著病(HH)是遺傳性系統(tǒng)性鐵過(guò)載，鐵沉積在各個(gè)器官中,通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS,引起氧化損傷,最終導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，包括肝硬化、糖尿病和心臟病。HH病理特點(diǎn)表現(xiàn)為鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穩(wěn)態(tài)失衡，由此導(dǎo)致鐵過(guò)載。臨床前研究［19］顯示，HH小鼠模型肝內(nèi)鐵過(guò)載可以誘發(fā)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵死亡。酒精性肝病(ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。研究［20］顯示，ALD患者血清鐵調(diào)素降低，而二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體在腸道中表達(dá)增加，導(dǎo)致血清中鐵及鐵蛋白水平增加。乙醇會(huì)破壞沉默調(diào)節(jié)蛋白1(SIRT1)的活性,Yin等［21］在比較乙醇喂養(yǎng)的敲除SIRT1小鼠與野生型小鼠研究中發(fā)現(xiàn),敲除SIRT1會(huì)加重脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化。這些特點(diǎn)提示ALD患者存在鐵死亡的關(guān)鍵特征。然而，最近有研究［2］認(rèn)為，腸道SIRT1失活能改善乙醇誘導(dǎo)的肝臟鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)，進(jìn)而改善酒精性肝損傷，其認(rèn)為，腸道SIRT1失活的這種肝臟保護(hù)作用與抑制鐵死亡有一定關(guān)系。這與Yin等的發(fā)現(xiàn)相左,有關(guān)ALD腸道SIRT1與鐵死亡的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的中間階段，目前尚不清楚單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的潛在機(jī)制。2020年初，由22個(gè)國(guó)家30位專家組成的國(guó)際專家小組發(fā)布的有關(guān)代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)新定義的國(guó)際專家共識(shí)［22］,建議用"MAFLD"取代"NAFLD"。基于既往大量文獻(xiàn)中使用NAFLD,在本文中仍然沿用此稱謂。在NASH的發(fā)病機(jī)制中，脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚引起的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是重要的起始因子，而代謝紊亂所致的鐵沉積也被認(rèn)為是NASH加重因素。因此，在NASH發(fā)病機(jī)制中可能存在鐵死亡。Tsurusaki等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏膽堿富含乙硫氨酸飲食小鼠模型中，應(yīng)用鐵死亡抑制劑可以抑制ALT、AST等肝損傷標(biāo)志物和TNFaIL-6等炎癥細(xì)胞因子升高,其認(rèn)為鐵死亡是導(dǎo)致單純性脂肪肝發(fā)展為NASH的誘因。隨后，Li等［3］在蛋氨酸膽堿缺乏飲食小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，鐵死亡特征表現(xiàn)包括ROS集聚、線粒體形態(tài)改變和鐵死亡相關(guān)基因上調(diào)等，抑制鐵死亡能減輕小鼠肝損傷、炎癥反應(yīng)甚至纖維化程度。肝纖維化是肝硬化的早期可逆階段，是各種病因引起慢性肝損傷后的疤痕修復(fù)反應(yīng)。其發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是肝星狀細(xì)胞(HSC)激活后導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)大量積累。靶向活化的HSC死亡是治療肝纖維化的重要目標(biāo)之一。Zhang等［24］研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼和erastin能靶向誘導(dǎo)HSC鐵死亡，且這一過(guò)程與RNA結(jié)合蛋白胚胎致死性異常視覺(jué)基因1水平升高有關(guān)，進(jìn)步研究發(fā)現(xiàn)，其能穩(wěn)定自噬相關(guān)蛋白Beclin-1的表達(dá)，促進(jìn)整體自噬水平，誘導(dǎo)核受體輔助激活因子4與鐵蛋白重鏈結(jié)合降解鐵蛋白增加LIP,誘導(dǎo)HSC鐵死亡。血紅素加氧酶1(H0-1)是細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。異甘草酸鎂可上調(diào)H0-1表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵蛋白重鏈過(guò)表達(dá)，鐵外排泵一膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白低表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵沉積，脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚，誘發(fā)HSC鐵死亡，抑制肝纖維化形成［25］。因此，靶向激活鐵自噬及H0-1誘導(dǎo)HSC鐵死亡或是治療肝纖維化的新途徑。鐵死亡在肝癌及索拉非尼耐藥中的作用肝細(xì)胞癌(HCC)是造成全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的惡性腫瘤之一，在最常見(jiàn)的癌癥中占第六位，在癌癥相關(guān)死亡中占第二位。Louandre等［5］在研究HCC索拉非尼作用機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)HCC與鐵死亡存在密切聯(lián)系。近年來(lái)，有許多關(guān)于HCC與鐵死亡的相關(guān)研究，已知的鐵死亡在肝癌中的調(diào)控途徑有:(1)鐵死亡主要受systemXC-和GPX4調(diào)控，影響systemXC-或GPX4活性能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡［26］。常見(jiàn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin及索拉非尼均能通過(guò)抑制systemXC-誘導(dǎo)鐵死亡。Tang等［27］將索拉非尼裝載到鎰硅納米顆粒中，通過(guò)雙重耗竭GSH，誘發(fā)鐵死亡。(2)p53是腫瘤抑制基因，通過(guò)調(diào)控鐵死亡影響HCC發(fā)生發(fā)展。1)Jiang等［9］研究發(fā)現(xiàn)，p53下調(diào)SLC7A11轉(zhuǎn)錄，影響systemXC-活性，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡。2)p53上調(diào)精胺/精瞇-N1-乙酰基轉(zhuǎn)移酶1表達(dá)，使花生四烯酸15脂氧合酶水平升高，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚,誘發(fā)鐵死亡［28］。3)Gao等［29］發(fā)現(xiàn)鐵死亡的發(fā)生需要谷氨酰胺和谷氨酰胺酶2。谷氨酰胺酶2是谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的關(guān)鍵酶，調(diào)節(jié)GSH合成。p53上調(diào)谷氨酰胺酶2轉(zhuǎn)錄,其過(guò)表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和集落形成。(3)其他的調(diào)控途徑：CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域1,一種線粒體鐵輸出蛋白，靶向抑制CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域1,可以促進(jìn)線粒體鐵沉積和ROS生成，誘發(fā)鐵死亡［30］;miRNA-214通過(guò)抑制激動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子4表達(dá)，抑制GSH合成，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡［31］;抑癌基因BRCA1相關(guān)蛋白1通過(guò)抑制SLC7A11表達(dá)，誘發(fā)鐵死亡［32］。總之，這些鐵死亡在HCC中的分子機(jī)制均提示鐵死亡在HCC的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。索拉非尼，一種多激酶抑制劑，是首個(gè)獲批用于晚期H