肝肺綜合征中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院陸慰萱第一頁，共五十二頁。編輯ppt肝肺綜合征（Hepato-PulmonarySyndromeHPS)1884年Flükiger首次描述：37歲肝硬化的女性患者，紫紺、杵狀指，尸檢發(fā)現(xiàn)肺血管擴張。1956年RydellandHoffbauer報道：22歲肝硬化男性(nánxìng)患者,肝、脾腫大，SO273％，尸檢發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)A-V分流。1977年Kennedyandknudson首次提出HPS概念；第二頁，共五十二頁。編輯ppt定義(dìngyì)肝病和與之相關(guān)的肺血管擴張，并有不同程度(chéngdù)動脈血氧分壓(PaO2)減低的一種臨床和病理生理綜合征.應(yīng)同時具備肝功能不全、肺血管擴張、低氧血癥三聯(lián)癥.第三頁，共五十二頁。編輯ppt流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)國外報道：肝硬化患者肺血管擴張發(fā)生率40％，發(fā)展至低氧血癥約15％,死亡率可達(dá)41％.我國目前(mùqián)缺乏HPS流行病學(xué)資料.第四頁，共五十二頁。編輯ppt病因(bìngyīn)各種原因引起的肝硬化慢性活動性肝炎急性重型肝炎膽汁淤積非肝硬化性門脈高壓α－抗胰蛋白酶(yídànbáiméi)缺乏癥Wilson病酪氨酸血癥等

HPS患者可以是肝硬化失代償、肝功能改變也可不明顯。第五頁，共五十二頁。編輯ppt發(fā)病(fābìng)機制：其發(fā)生與肺血管擴張(kuòzhāng)和分流形成有關(guān)。肺血管擴張

一氧化氮

內(nèi)皮素

降鈣素基因相關(guān)肽

血紅素加氧酶

其它

雌激素、腎上腺髓質(zhì)素、胰高血糖素、血管活性腸肽、5-羥色胺等

分流形成

肺內(nèi)分流

門肺分流

第六頁，共五十二頁。編輯ppt（－）肺血管(xuèguǎn)擴張1.一氧化氮（nitricoxide,NO）：

生理作用：維持血管張力及機體血流動力學(xué)穩(wěn)定。 肝功能受損門靜脈高壓(gāoyā)時，因腸道細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素和TNF-α等細(xì)胞因子激活一氧化氮合成酶（NOS)基因上核因子-κB調(diào)控作用位點，誘導(dǎo)NOS基因表達(dá)，使NO產(chǎn)生過量，從而導(dǎo)致肺血管異常擴張。第七頁，共五十二頁。編輯ppt（－）肺血管(xuèguǎn)擴張2.內(nèi)皮素（endothelin,ET）ET-1是目前已知最強的縮血管因子，其ET-A受體主要存在于血管平滑肌，ET-B受體主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞。正常情況下，僅少量ET-1腔內(nèi)釋放，與內(nèi)皮細(xì)胞上的ET-B受體結(jié)合，通過增加eNOS活性和NO量擴張血管效應(yīng)，防止血管過度收縮。實驗表明(biǎomíng)HPS時體內(nèi)產(chǎn)生的ET-1經(jīng)血循環(huán)至肺時，優(yōu)先結(jié)合ET-B受體，發(fā)揮舒張血管效應(yīng)，同時肺內(nèi)皮細(xì)胞ET-B受體的表達(dá)明顯增加，使肺血管對由ET-1介導(dǎo)血管擴張效應(yīng)更加敏感。第八頁，共五十二頁。編輯ppt（－）肺血管(xuèguǎn)擴張3.降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningene-relatedpeptide,CGRF）

一種(yīzhǒnɡ)強烈的血管擴張因子，是調(diào)節(jié)局部肺循環(huán)及呼吸功能的重要遞質(zhì)。HPS患者CGRF含量明顯高于肝硬化患者，可能通過拮抗ET的縮血管作用，使肺血管對縮血管因子的敏感性下降，從而缺氧性肺血管收縮功能被抑制。

第九頁，共五十二頁。編輯ppt（－）肺血管(xuèguǎn)擴張4.血紅素加氧酶（hemeoxygenase,HO）和一氧化碳(carbondioxid,CO)

研究表明，CO和NO一樣是重要的氣體信號分子，參與(cānyù)松弛血管平滑肌過程。在實驗性HPS發(fā)病過程中，HO-1/CO系統(tǒng)是除NOS/NO系統(tǒng)之外的另一重要因素。第十頁，共五十二頁。編輯ppt（－）肺血管(xuèguǎn)擴張5.其它：肝功能不全時，雌激素、腎上腺髓質(zhì)素、胰高血糖素、血管活性腸肽、5－羥色胺等擴血管物質(zhì)不能被滅活或門脈高壓時經(jīng)門體分流和淋巴通道直接進(jìn)入肺循環(huán)。同時肺血管內(nèi)皮對縮血管物質(zhì)敏感性的下降，無功能性肺前毛細(xì)血管交通支開放、低氧性肺血管收縮功能障礙(僅為正常的75%)和部分HPS患者可能存在肺血管生成發(fā)育(fāyù)異常有關(guān)因子的作用，也是發(fā)病的重要原因。

第十一頁，共五十二頁。編輯ppt（二）分流(fēnliú)形成1.肺內(nèi)分流：肺內(nèi)毛細(xì)血管前交通支開放，導(dǎo)致(dǎozhì)肺內(nèi)動-靜脈分流異常增加，引起低氧血癥。第十二頁，共五十二頁。編輯ppt（二）分流(fēnliú)形成2.門肺分流：門-肺靜脈吻合支的形成是HPS患者氧合能力下降的重要原因，主要由門脈高壓所致。門肺分流導(dǎo)致動脈(dòngmài)性低氧血癥，同時肝硬化伴有高動力循環(huán)，循環(huán)時間縮短，進(jìn)一步加重了低氧血癥。第十三頁，共五十二頁。編輯ppt總之，HPS時一方面氣血之間彌散距離增加、彌散面積相對減少(jiǎnshǎo)(因血容量增加)和彌散時間的縮短(因心輸出量增加血流加快)，導(dǎo)致彌散功能障礙，肺通氣血流比例失衡。另一方面動靜脈交通形成肺內(nèi)右向左的分流使HPS發(fā)生低氧血癥。第十四頁，共五十二頁。編輯ppt發(fā)病(fābìng)機制肝功能不全擴血管(xuèguǎn)物質(zhì)滅活（胰高血糖素、血管活性腸肽、r－酪氨酸、5－HT等）肝臟(gānzàng)ET－1生成NO合成內(nèi)皮細(xì)胞門脈高壓肺前毛細(xì)血管擴張肺小動靜脈交通支低氧血癥門靜脈－肺血管分流第十五頁，共五十二頁。編輯ppt臨床表現(xiàn)肝病表現(xiàn)：肝掌、蜘蛛痣、面部毛細(xì)血管擴張、肝、脾腫大。呼吸困難：（20％患者為首發(fā)癥狀），常起病隱匿，發(fā)展緩慢，較有特征性的表現(xiàn)是平臥呼吸，即端坐或站立時的呼吸困難在平臥時得以(déyǐ)緩解。其他：發(fā)紺或杵狀指，頭痛、手足麻木等過度通氣表現(xiàn)。第十六頁，共五十二頁。編輯ppt一般(yībān)檢查（－）肝功能檢查（二）血常規(guī)（三）血氣分析(fēnxī)和肺功能檢查（四）CXR和HRCT第十七頁，共五十二頁。編輯ppt（－）肝功能檢查(jiǎnchá)肝功異常：絕大多數(shù)有膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高，球蛋白增加(zēngjiā)，白/球倒置等。第十八頁，共五十二頁。編輯ppt（二）血常規(guī)門脈高壓脾功能亢進(jìn)者，可有血三系減低(jiǎndī)。消化道出血者可出現(xiàn)貧血。第十九頁，共五十二頁。編輯pptOrthodeoxiaHPS.ArterialoxygenLevelonroomairin21patients,Supineandstanding,fromtheMayoClinic.Averagedecline12mmHg.第二十頁，共五十二頁。編輯ppt（三）血氣分析(fēnxī)和肺功能檢查ABG：PaO2↓，P（A－a）O2≥15mmHg

；直立位低氧血癥：PaO2約下降4mmHg以上(yǐshàng)或≥5％以上；

PFT：DLCO降低、Qs/Qt增高，肺容量和通氣功能正常；第二十一頁，共五十二頁。編輯ppt協(xié)和醫(yī)院13例HPS患者動脈血氧及肺內(nèi)分流檢查(jiǎnchá)結(jié)果序號PaO2（kPa)SaO2(%)直立位缺氧百分比（％）Qs/Qt(%)核素測定肺內(nèi)分流量（％）P（A－a）O2（kPa)17.288.014.410.93210.427.590.013.315.8437.535.774.833.227.4527.148.190.328.0225.03157.190.06.319.02965.778.22675.483.03589.191.010.316.64297.588.019.027108.990.019.421.022116.868.919.121.237125.778.722.014.157134.561.917.81556直立位缺氧(quēyǎnɡ)百分比>10%為異常；Qs/Qt:吸入100％氧氣動靜脈分流占總血流百分比，>5％為異常；核素測定肺內(nèi)分流量>10％為異常；第二十二頁，共五十二頁。編輯pptHPS左圖臥位像，右圖立位像：HPS臥位像無明顯異常改變(gǎibiàn)，立位像雙下肺紋理增粗及肺小結(jié)節(jié)影明顯。

（四）CXR和HRCT：多數(shù)無異常(yìcháng)，部分基底部顯示間質(zhì)性改變，臥位時間質(zhì)性改變消失第二十三頁，共五十二頁。編輯pptHPS患者HRCT顯示，雙下肺血管影增粗，小葉(xiǎoyè)間隔增寬（易與肺間質(zhì)纖維化混淆）。第二十四頁，共五十二頁。編輯ppt確立肺血管異常(yìcháng)特異性檢查（一）右心聲學(xué)造影(zàoyǐng)（二）99m锝-大顆粒聚合白蛋白（99mTC-MAA）首次通過肺灌注顯像（三）肺血管造影第二十五頁，共五十二頁。編輯ppt（－）右心聲學(xué)(shēngxué)造影：正常情況下肺毛細(xì)血管(máoxìxuèɡuǎn)直徑8－15um靜脈注入振蕩生理鹽水或哚氰綠產(chǎn)生小泡（直徑>20um),從右心到達(dá)肺部時不能通過肺毛細(xì)血管而被阻滯和吸收遲緩型UCG陽性：如果小泡離開右心經(jīng)過3－6心動周期后，UCG發(fā)現(xiàn)在左心內(nèi)小泡回聲，則證實肺血管擴張；立即型UCG陽性：如果小泡離開右心后立即在左心內(nèi)發(fā)現(xiàn)小泡回聲，應(yīng)進(jìn)行心導(dǎo)管檢查排除房間隔缺損或卵圓孔未閉等心內(nèi)分流存在；第二十六頁，共五十二頁。編輯ppt右心聲學(xué)(shēngxué)造影第二十七頁，共五十二頁。編輯ppt（二）

99mTc-MAA首次(shǒucì)通過肺灌注顯像方法：靜脈注入Tc標(biāo)記的MAA（直徑10－100um），

γ照相機記錄核素首次通過心臟和肺血管(xuèguǎn)全過程。正常系列顯像：

第1時相：上腔靜脈及右心房顯影第2時相：右心室及肺動脈顯影呈U形第3時相：雙肺顯影第4時相：左心及主動脈弓顯影

正常情況下，僅見雙肺顯影。如果體循環(huán)中腦、脾、腎也顯影，心血管動態(tài)顯影除外心內(nèi)分流，說明肺內(nèi)右至左分流。第二十八頁，共五十二頁。編輯ppt99mTc-MAA首次通過(tōngguò)肺灌注顯像99mTC-MAA右至左分流量測定(cèdìng)值明顯大于吸入100%氧氣測定(cèdìng)的肺內(nèi)分流百分?jǐn)?shù)(Qs/Qt)是HPS肺血管擴張的特征性表現(xiàn)。有助于肺內(nèi)分流與心內(nèi)分流的鑒別：在前者左心顯影晚于右心和兩肺，而在后者是左心先于兩肺與右心同時顯影。第二十九頁，共五十二頁。編輯ppt99mTc-MAA首次(shǒucì)通過肺灌注顯像：適應(yīng)證：病史及常規(guī)肺內(nèi)分流檢查(jiǎnchá)高度懷疑HPS；UCG、CTPA等檢查無異常改變原因不明的嚴(yán)重低氧血癥；禁忌證：心內(nèi)分流、嚴(yán)重肺血管損傷、嚴(yán)重肺動脈高壓忌用腦動脈硬化或冠心病患者慎用

第三十頁，共五十二頁。編輯ppt99mTc-MAA首次(shǒucì)通過肺灌注顯像第三十一頁，共五十二頁。編輯ppt（三）肺血管(xuèguǎn)造影診斷HPS金標(biāo)準(zhǔn)可確定HPS類型、部位、程度HPS血管造影可有下列表現(xiàn)：無異常改變

（但顯微鏡下觀察可顯示肺毛細(xì)血管擴張）或呈彌漫的前毛細(xì)血管擴張，呈蜘蛛樣，多見于HPS早期，吸入100%氧可以使PaO2>150mmHg),多位于肺門水平或肺底；

海綿狀（肺動脈擴張）陰影多位于肺底，常見于HPS中期；

斷續(xù)的局部動靜脈畸形，形成交通支，造影顯示為孤立的蚯蚓狀或團狀陰影(吸入100%氧氣對PaO2幾乎無影響，一般(yībān)小于150mmHg)，此型較少見。

第三十二頁，共五十二頁。編輯pptCaldwell,S.H.et.al.AnnInternMed1994;121:34-36A.LiverbiopsyspecimenshowingheavyportalfibrosisandaregeneratingnoduleB.Chestradiographshowingamildincreaseinthelowerlungfieldmarkings,particularlyintherightlowerlungfield.C.Pulmonaryangiogramshowingthevasculaturewellvisualizedwithoutevidenceofpulmonaryhypertension.Theangiogramsuggestsa"spongy"texturetothevasculature肺血管(xuèguǎn)造影第三十三頁，共五十二頁。編輯ppt診斷(zhěnduàn)對原因不明低氧血癥、同時有皮膚血管蛛、杵狀指和門脈高壓三聯(lián)癥時，應(yīng)警惕HPS可能診斷標(biāo)準(zhǔn)急、慢性肝病低氧血癥（P（A－a）O2≥15mmHg）肺血管擴張：右心聲學(xué)造影、99mTc－MAA首次通過肺灌注顯像或肺血管造影其中任一項陽性除外(chúwài)其他導(dǎo)致低氧血癥的心肺疾病第三十四頁，共五十二頁。編輯pptHPS鑒別(jiànbié)診斷肺動靜脈瘺門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓

肺間質(zhì)纖維化

（也有杵狀指、氣短、DLCO下降易混淆）其他(qítā)：應(yīng)排除先天性發(fā)紺型心臟病、原發(fā)性高鐵血紅蛋白血癥或化學(xué)物質(zhì)所致的硫化血紅蛋白血癥第三十五頁，共五十二頁。編輯ppt1.肺動靜脈瘺

先天性肺內(nèi)血管性病變，有氣短、紫紺、杵狀指，還常發(fā)生紅細(xì)胞增多癥，胸壁毛細(xì)血管擴張以及局部聽到連續(xù)收縮期血管雜音。CXR及HRCT可顯示單發(fā)或多個(duōɡè)球形病灶。肺動脈造影可明確診斷。第三十六頁，共五十二頁。編輯ppt2.門脈高壓(gāoyā)相關(guān)性肺動脈高壓(gāoyā)可有低氧血癥、呼吸困難(hūxīkùnnán)和肺彌散功能異常。有肺動脈高壓和無肺內(nèi)分流量增高是與HPS主要鑒別點。第三十七頁，共五十二頁。編輯pptHPS與門脈高壓(gāoyā)相關(guān)性肺動脈高壓(gāoyā)的鑒別

HPS

門脈高壓性相關(guān)性肺動脈高壓

癥狀進(jìn)行性呼吸困難進(jìn)行性呼吸困難、胸痛或暈厥體征發(fā)紺、杵狀指、血管痣右室增大征象、P2亢進(jìn)血氣分析中重度低氧血癥正常或輕度低氧血癥胸片無明顯異常右心增大、肺門影增大心電圖無明顯異常RBBB、電軸右偏、右室肥厚右心聲學(xué)造影陽性、Qs/Qt增大陰性、Qs/Qt正常核素首次通過肺顯像陽性、Qs/Qt增大陰性、Qs/Qt正常肺動脈造影無異常或海綿樣影、主肺動脈增粗、彌散小動靜脈交通遠(yuǎn)端肺動脈變細(xì)

第三十八頁，共五十二頁。編輯ppt3.肺間質(zhì)纖維化臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)與HPS相似(xiānɡsì)，極易混淆。第三十九頁，共五十二頁。編輯ppt

HPS肺間質(zhì)纖維化肝病史有無肝功能異常異常正常體格檢查蜘蛛痣、肝掌、皮膚毛細(xì)血管擴張兩肺底爆裂音，無蜘蛛痣、肝掌肺容量和肺通氣功能肺內(nèi)分流（Qs/Qt）正常增加肺容量減少、限制性通氣功能障礙正常胸部HRCT正常或肺紋理增粗伴小結(jié)節(jié)影細(xì)網(wǎng)狀陰影，肺容量減少右心聲學(xué)檢查核素灌注肺顯象肺動脈造影肺內(nèi)分流表現(xiàn)肺內(nèi)分流表現(xiàn)正常或呈蜘蛛樣或蚯蚓狀改變無肺內(nèi)分流無肺內(nèi)分流正常

HPS與肺間質(zhì)纖維化的鑒別(jiànbié)

第四十頁，共五十二頁。編輯ppt治療(zhìliáo)一般(yībān)治療

主要是治療原發(fā)病，如改善肝功能，防治感染，降低門脈高壓等，以減少肺內(nèi)及門-肺分流，改善癥狀

氧療早期或肺血管擴張者能較有效地糾正低氧血癥和緩解呼吸困難；晚期或小A-V交通支多數(shù)無效；

第四十一頁，共五十二頁。編輯ppt藥物(yàowù)治療阿米脫林雙甲酰酸(AlmitrineBismesylate)：有增強缺氧性肺血管收縮作用，可以改善通氣血流比例，50～100mg，每日2～3次，3-5周，患者的主觀癥狀及PaO2均有不同程度改善前列腺素F2α：能恢復(fù)HPS患者對縮血管活性物質(zhì)和血管緊張素的敏感性，使肺血管收縮，改善肺內(nèi)氣體交換(jiāohuàn)，如同時用消炎痛(75mg/日×6日)，可抑制前列腺素F2α代謝及從尿中排泄，發(fā)揮協(xié)同作用；糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑:對慢性肝病免疫異常引起的肺內(nèi)分流可能有效；第四十二頁，共五十二頁。編輯ppt藥物(yàowù)治療雌激素拮抗劑：伴皮膚蜘蛛痣的男性HPS患者，血清雌二醇常顯著增高，使用雌激素拮抗劑如Lamoxifen可有一定效果；大蒜：能部分緩解HPS癥狀。其他：NOS抑制劑亞甲蘭和左旋硝基精氨酸甲酯（L-NAME）、TNF-α抑制劑己酮可可堿（PTX）、生長抑素類似物等治療(zhìliáo)HPS，但其療效有待于進(jìn)一步證實。第四十三頁，共五十二頁。編輯ppt肺血管(xuèguǎn)栓塞術(shù)適用于孤立性肺動靜脈交通支或交通病變局限、分流量較大、尤經(jīng)吸100%氧后對PaO2幾乎無反應(yīng)者的治療；經(jīng)用“圈狀彈簧”栓塞術(shù)后PaO2一般可提高(tígāo)15mmHg。對肝移植術(shù)后PaO2未獲改善者也可試用肺血管栓塞術(shù)，第四十四頁，共五十二頁。編輯ppt經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流(fēnliú)術(shù)（TIPS）TIPS對HPS的近期療效明顯。對等待(děngdài)肝移植患者，術(shù)前嚴(yán)重的低氧血癥（PaO2<50mmHg）常使肝移植的死亡率增加，若在術(shù)前行TIPS，則可保證手術(shù)的可行性并降低圍手術(shù)期死亡率。肝性腦病是TIPS的一個重要并發(fā)癥。

第四十五頁，共五十二頁。編輯ppt原位肝移植術(shù)（OLT）

唯一的根治方法，適應(yīng)于彌漫性蜘蛛痣樣血管擴張的HPS，80％患者肝移植術(shù)后低氧血癥可明顯改善；少數(shù)肝移植術(shù)成功后，缺氧癥狀仍明顯，而OLT也無法解決肺內(nèi)分流問題。患者對吸入100％純氧的反應(yīng)是決定(juédìng)OLT預(yù)后的重要因素，術(shù)前首次通過肺灌注掃描中腦99mTC-MAA攝取量>30％者死亡率較高。可能造成低氧血癥加重，膽汁外漏引發(fā)感染、門靜脈和肝動脈血栓以及感染后的多臟器功能衰竭等均是術(shù)后常見的并發(fā)癥，且術(shù)后可再發(fā)HPS。

第四十六頁，共五十二頁。編輯ppt病程(bìngchéng)與預(yù)后從肝炎、肝硬化到HPS可數(shù)年，也可短期發(fā)生；未經(jīng)治療HPS從發(fā)病到死亡(sǐwáng)時間41％HPS平均2年半內(nèi)死亡，死因胃腸道出血、腎功能衰竭、敗血癥；第四十七頁，共五十二頁。編輯ppt典型病例(bìnglì)：23Y，F(xiàn)，住院號C326426C/O：發(fā)紺、杵狀指、活動后氣短11年；PMH：無心肺疾病史