2023年套細胞淋巴瘤的一線治療（全文）套細胞淋巴瘤（MCL）是一種相對少見的B細胞惡性腫瘤，在美國，MCL每年占非霍奇金淋巴瘤（NHL）診斷病例的5%-7%oMCL患者診斷時中位年齡為60-70歲，男性占比較高，大多數MCL患者表現為晚期。隨著一些新療法的出現，MCL的中位總生存期（OS）被延長至＞10年，但與此同時，對于一線治療方案的選擇也變得困難，這給臨床醫生的治療帶來了一些問題：首先，患者是否需要治療？第二，如果患者需要治療，應選擇哪種誘導方案？第三，患者是否應接受自體造血干細胞移植（auto-HCT）鞏固治療？第四，患者是否應接受利妥昔單抗維持治療（RM）?美國威斯康星醫學院TimothySFenske教授回顧了MCL一線治療的相關文獻，探討了誘導治療方案的選擇，auto-HCT和RM的潛在作用，并對MCL的一線治療方案給出了建議。本文將主要內容整理如下。01如何選擇誘導方案？MCL的一線治療有多種誘導方案（表1）,可分為強化治療（含大劑量阿糖胞苜［araC］和/或auto-HCT）和非強化治療。維持治療.對于接受auto-HCT的患者，建議接受3年的RM;.對于未接受auto-HCT的患者，如接受了R-CHOP方案，建議接受至少2年的RM;.對于接受BR誘導治療的老年患者，通常不推薦RM,若要使用，需監測及預防感染的發生。參考文獻：FenskeTS.FrontlineTherapyinMantleCellLymphoma:WhenClinicalTrialandReal-WorldDataCollide[J].JClinOncol.2023Jan20;41(3):452-459.RegimenPatientsAge,yearsORR,%CR,%PFS/EFS/nTFReferenceIntensiveregimensR-HCVAD/R-MA976197874.8years(median)Chiharaetal12CALGB59909」785788b69b5.0years(median)bDamonetal16NordicMCL231605697b90b11years(median?EskelundetaPRCHOP/RDHAP**2325698b83b9.1years(median)6Hermineetal10S1106(BRarm)a3557864366%(5years)Kamdaretal1HAlliance50403，1475998b79b8.5years(median)6Kaplanetal17BR/R-araC-8858979083%(3years)Merrymanetal19IR-R-HCVAD/R-M(3years)WangetallbNonintensiveregimensRCHOP487091301.8years(median)Rummeletal"BR467093402.9years(median)0Rummeletal26R2d3865926464%(5years)Ruanetal13BRd1806790605.3years(median)Smithetal29BRplusbortezomibd1796789665.3years(median)Smithetal29RCHOPplusbortezomib656180452.5years(median)Tilletal31RCHOP2446689421.2years(median)Robaketal28VR-CAP2436592532.0years(median)0Robaketal28VcR-CVAD7562956846%(4years)Changetal32RBAC5005771919176%(2.9years)Viscoetal30BRd2627188584.4years(median)WangetaP3BRplusibrutinibd2617190666.7years(median)0WangetaP3Abbreviations：Age,medianage；auto-HCT,autologoushematopoieticcelltransplantation；BR,bendamustine,rituximab；BR/R-araCrbendamustine,rituximab/rituximab,cytarabine；CR,completeresponserate；IR,ibrutinib,rituximab；MCL,mantlecelllymphoma；ORR,overallresponserate；PFS/EFS/TTTF,progression-freesurvivalorevent-freesurvivalortimetonexttreatment；R2,rituximab,lenalidomide；RBAC,rituximab,bendamustine,andcytarabine；RCHOP,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andvincristine；RDHAP,rituximab,dexamethasone,cytarabine,andcisplatin；R-HCVAD/R-MA,rituximab,hyperfractionatedcyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,dexamethasone/rituximab,methotrexate,andcytarabine；RM,rituximabmaintenance；VcR-CVAD,bortezomib.rituximab,cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,anddexamethasone；VR-CAP,bortezomib.rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andprednisone.Indicatesthatauto-HCTispartoftheregimen.bAmongpatientscompletingauto-HCT.cIndicatesastatisticallysignificantimprovement.dIndicatesthatRMorextendedrituximabdosingispartoftheregimen.強化誘導方案MD安德森癌癥中心探索了R-HCVAD/R-MA方案治療MCL的生存結局，研究表明該方案有相當大的毒性，5.2%的患者死于急性毒性,另有6.2%的患者隨后發展為急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征。WIND0W-1研究將伊布替尼加入到R-HCVAD/R-MA方案中，患者的3年無進展生存（PFS）率為79%OCALGB59909研究在78例患者中使用加入甲氨蝶唆的類似R-CHOP的方案，隨后使用依托泊昔/araC,再進行auto-HCT,移植患者的中位PFS為5年。CALGB50403研究在CALGB59909研究的基礎上加用了硼替佐米，移植患者的中位PFS達到8.5年。北歐MCL2方案（R-maxiCHOP與R-araC交替，隨后auto-HCT鞏固治療）使MCL患者的6年PFS率達到66%,急性和長期毒性均低于R-HCVAD/R-MA方案，完成auto-HCT患者的中位PFS為11年。歐洲MCL網絡比較了R-CHOP方案與R-CHOP方案和R-DHAP方案交替使用，并對所有患者進行auto-HCT,R-CHOP/R-DHAP組中位至治療失敗時間（9.1年vs3.9年）較優，但血液學和腎毒性相對較高。S1106研究比較了簡化R-HCVAD/R-MA方案和苯達莫司汀-利妥昔單抗（BR）方案誘導治療，所有患者均接受auto-HCT,兩組均有良好的5年PFS率（62%-66%）。另有一項研究表明，在88例符合移植條件的患者中,BR與R-araC交替治療的3年PFS率可達83%O對于伴有TP53突變的MCL患者，即使采用了強化誘導治療和auto-HCT,生存結局也較差。雖然目前尚未出現可替代的一線治療策略，但已有研究表明,異基因HCT有可能克服與TP53突變相關的不良預后。在一項CD19CAR-T細胞治療MCL的研究中，6例患者已知有TP53突變，其中有2例患者仍處于緩解狀態。因此，在探索新的一線治療方法的臨床研究中應鼓勵納入伴有TP53突變的MCL患者,并應考慮早期進行異基因HCT。非強化誘導方案歐洲MCL網絡比較了R-FC方案和R-CHOP方案，結果表明，R-FC方案療效并不優越，由于毒性死亡的增加，患者生存率較低。StiL研究中，研究者比較了BR方案和R-CHOP方案，BR方案顯示出較好的療效和較低的毒性。BRIGHT研究是一項比較BR方案與R-CHOP（或R-CVP）方案的III期非劣效性研究，結果顯示，BR方案具有非劣效性，神經病變、脫發和中性粒細胞減少出現較少，但淋巴細胞減少出現較多，74例MCL患者中，BR組的5年PFS率優于對照組。有研究將VR-CAP（R-CHOP方案中使用硼替佐米替代長春新堿）方案與R-CHOP方案進行比較，結果顯示，與R-CHOP組相比，VR-CAP組具有更好的中位PFS（25個月vs14個月）。ECOG-ACRINE1411研究是一項比較BR方案與BR方案+硼替佐米進行誘導的隨機II期研究，結果表明，加用硼替佐米并未改善患者的5年PFS率（兩組均為64%）,且出現了更多的中性粒細胞減少和周圍神經病變。在一項利妥昔單抗聯合來那度胺的II期研究中，患者的5年PFS率為64%。意大利的一項II期研究中，RBAC500方案（利妥昔單抗、苯達莫司汀和小劑量araC）被證明具有高度活性，患者的3年PFS率為76%OSWOGS0601研究探索了R-CHOP方案聯合硼替佐米誘導治療，患者的完全緩解（CR）率為45%,5年PFS率為28%OE1405研究在改良R-HCVAD方案的基礎上加用硼替佐米（VcR-CVAD），患者的CR率為68%,4年PFS率為46%OSHINE研究中,研究者在老年MCL患者中在BR的基礎上加用了伊布替尼，與BR+安慰劑組相比,BR+伊布替尼組的中位PFS明顯改善（81個月vs53個月），然而，在7年隨訪期間，毒性也隨之增加，并且無OS獲益。診斷為局限性疾病的患者通過較低強度的誘導治療（如受累部位放療或非強化免疫化療的誘導治療聯合或不聯合受累部位放療）可獲得良好的生存結局。值得注意的是，一些MCL患者可以在不治療的情況下進行初步觀察，無大包塊、無血細胞減少和無淋巴瘤相關癥狀的患者很適合接受延遲治療，對于一些患者，誘導治療可以安全地延遲數年。誘導治療的最新趨勢近年來,在美國，對于65歲以下的患者，R-HCVAD/R-MA方案的使用已逐漸減少，而是傾向于使用北歐MCL2（R-maxiCHOP方案與R-araC方案交替使用，隨后auto-HCT）方案和歐洲MCL網絡（R-CHOP方案與R-DHAP方案交替使用，隨后auto-HCT）方案;而在65歲以上的患者中，已出現從R-CHOP方案轉向BR方案的趨勢。02患者是否需要接受移植？臨床研究數據幾項前瞻性研究表明，強化誘導治療后進行auto-HCT對MCL患者具有良好的療效，中位PFS可達8-11年，然而，這些研究中所有患者都打算接受auto-HCT,因此尚不清楚auto-HCT在改善患者生存結局中的實際價值。患者的選擇也是這些研究得到良好結果的因素，因為只有年輕的、符合移植條件的MCL患者被納入研究。歐洲MCL網絡進行了一項比較auto-HCT鞏固治療和非移植治療的前瞻性研究，結果顯示auto-HCT與PFS獲益相關，無OS獲益，在長期隨訪報告中，患者的PFS持續獲益,并且出現了OS獲益。然而,在亞組分析中，PFS和OS獲益卻僅見于接受CHOP方案誘導治療的患者而未見于接受R-CHOP方案誘導治療的患者這表明auto-HCT相關的獲益可能取決于auto-HCT之前誘導方案的有效性。真實世界數據利用2000年-2011年在瑞典和丹麥確診的全部1389例MCL患者數據，北歐淋巴瘤研究組報告了接受auto-HCT作為一線治療的一部分的患者生存期有所改善。在針對利妥昔單抗、年齡和MIPI評分進行校正的多變量分析中，這一生存獲益持續存在，然而，移植與無移植登記研究相比存在選擇偏倚。為了減少選擇偏倚，Gerson等人開展了一項研究，納入了符合移植條件的患者，結果表明，一定程度的選擇偏倚可能有助于在未校正分析中觀察到OS獲益。Martin等人進行的真實世界研究比較了接受auto-HCT和未接受auto-HCT的符合移植條件的患者的生存結局，接受auto-HCT患者的中位至下次治療時間（TTNT）為5年，而未接受auto-HCT的患者為4年，差異無統計學意義（p=0.10）,兩組中位OS相似（88個月vs84個月，p=0.40）。本研究結果與瑞典/丹麥的登記研究結果不一致，止匕外，這些患者（auto-HCT是一線治療的一部分）的生存結局似乎差于Gerson等人的研究（中位PFS為6.2年）和多項前瞻性研究（中位PFS為8-11年）的患者的結局。03患者是否需要接受RM?多項隨機研究評估了MCL患者一線治療后的RM（表2）。RegimenPatientsAge,yearsRMDurationDoR/PFS/HNTReferenceRFCM2563NA9%(2-yearDoR)ForstpomtneretalJRFCMplusRM22638doses45%(2-yearDoR尸Forstpointneretal4RCHOPplusIFN9771NA34%(4-yearDoR)Kluin-Nelemansetal2RCHOPplusRM8769Indefinite57%(4-yearDoR尸Kluin-Nelemansetal?BR6271NA55months(medPFS)Rummeletal41BRplusRM607012doses72months(medPFS)Rummeletal41RDHAP/auto-HCT12056NA64%(4-yearPFS)LeGouilletal11RDHAP/auto-HCTplusRM1205818doses83%(4-yearPFS尸LeGouilletal1RCHOP19569NA30%(3-yearTTNT)Martinetal'RCHOPplusRM16068Variable63%(3-yearTTNT尸MartinetaP5BR67974NA51%(3-yearTTNT)MartinetaPBRplusRM42772Variable74%(3-yearTTNT尸Martinetal35Abbreviations：Age.medianage；auto-HCT,autologoushematopoieticcelltransplantation；BR,bendamustine,rituximab；DoR/PFS/TTNT,durationofremissionorprogression-freesurvivalortimetonexttreatment；IFN,interferon；MCL,mantlecelllymphoma；ORR,overallresponserate；RCHOP,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andvincristine；RDHAP,rituximab,dexamethasone,andcytarabine,cisplatin；RFCM,rituximab,fludarabine,cyclophosphamide,andmitoxantrone；RM,rituximabmaintenance.Indicatesastatisticallysignificantimprovement.德國低度惡性淋巴瘤研究組2006年發表了一項研究，在R-FCM方案治療后對患者進行RM,MCL患者的2年PFS率從9%提升至45%,證明了一線治療后RM可能是有益的。在上述比較R-FC方案和R-CHOP方案的歐洲MCL網絡研究中研究者發現在R-CHOP組中，無限期RM可以帶來顯著的PFS和OS獲益。然而，StiLNHL7-2008MAINTAIN研究的亞組分析顯示,RM不能帶來PFS和OS獲益。LyMa研究探索了auto-HCT后3年RM的影響,與觀察組相比,RM組患者有明顯的PFS和OS獲益。CALGB/Alliance50403研究探索了在免疫化療聯合ASCT后使用硼替佐米鞏固或維持治療的療效，該研究沒有觀察組，但與采用相同誘導和移植方案的CALGB59909研究進行了比較，PFS和OS均有所改善，這一比較表明移植后使用硼替佐米有益。小結MCL一線治療的建議基于上述研究的回顧，TimothySFenske教授對于MCL一線治療的選擇給出了建議，如圖1所示。ObserveNewly

diagnosed

MCLIndicationfortreatment?Intensive

induction

(NordicMCL2v

BR/R-araC)Auto-HCTbRituximab

maintenancex3yearsYoungerthan70years,goodPS,nomajorcomorbiditiesObserveNewly

diagnosed

MCLIndicationfortreatment?Intensive

induction

(NordicMCL2v

BR/R-araC)Auto-HCTbRituximab

maintenancex3yearsYou