關于癲癇的分子遺傳學研究進展第1頁，課件共22頁，創作于2023年2月一、癲癇基因電壓門控離子通道神經遞質受體基因能量代謝基因大腦皮層發育基因大腦脂類代謝基因第2頁，課件共22頁，創作于2023年2月二、與遺傳密切相關的癲癇發作類型

良性家族性新生兒驚厥良性家族性嬰兒驚厥全身性發作癲癇青少年肌陣攣癲癇兒童失神癲癇原發性癲癇常染色體顯性夜間額葉癲癇部分性發作兒童良性癲癇伴中央顳部棘波（遺傳性癲癇）第3頁，課件共22頁，創作于2023年2月二、與遺傳密切相關的癲癇發作類型

Unverricht-Lundborg病進行性肌陣攣Lafora病神經元臘樣脂褐質沉積癥繼發性癲癇線粒體腦肌病第4頁，課件共22頁，創作于2023年2月三、原發性全身性癲癇1.良性家族性新生兒驚厥(BFNC)為外顯率較高的常染色體顯性遺傳性疾病。是少數幾個單基因遺傳性癲癇之一，具有遺傳異質性，根據基因定位的不同本病可分為兩型。BFNC1的致病基因已被準確定位在20q13.3區，并被克隆?；騅CNQ2編碼電壓門控K+通道蛋白質。該基因的突變可影響K+通道內向正流性電壓門控功能，從而導致反復的神經元放電。

第5頁，課件共22頁，創作于2023年2月1.良性家族性新生兒驚厥(BFNC)BFNC2致病基因定位于8q24區基因KCNQ3：編碼另一K+通道組分。KCNQ2和KCNQ3基因突變均可導致K+通道功能缺陷，因而產生同樣的表型。具有固定K+通道缺陷的BFNC，病情為什么會有自限性？三、原發性全身性癲癇第6頁，課件共22頁，創作于2023年2月2.良性家族性嬰兒驚厥

(BFIC)由意大利學者于1992年首先報道，為常染色體顯性遺傳性疾病。起病于出生后3～19個月起病，發作時神志不清、雙手呈握拳狀、雙下肢強直，持續1～2分鐘不等，發作后哭吵或入睡。多在晚上醒后發病，白天發作少。患兒身體發育正常，發作間期腦電圖無異常，家族中有類似發病者。三、原發性全身性癲癇第7頁，課件共22頁，創作于2023年2月2.良性家族性嬰兒驚厥

(BFIC)1997年意大利學者應用微衛星DNA多態性對5個家系進行了連鎖分析，將該病的基因定位于19q。最近又有學者發現另一基因位點—2q24。三、原發性全身性癲癇第8頁，課件共22頁，創作于2023年2月3.青少年肌陣攣性癲癇(JME)常在晨起后發病，表現為雙上肢不規則的抽動或彈跳，多合并全身性強直-陣攣發作和失神發作。腦電圖為廣泛的不規則棘-慢波及多棘-慢波。三、原發性全身性癲癇第9頁，課件共22頁，創作于2023年2月3.青少年期肌陣攣性癲癇(JME)JME的遺傳方式較為復雜，有多基因遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳。Liu將常染色體顯性遺傳的JEM基因定位在6p21.3人類白細胞抗原附近。Elmslie等將致病基因定位在15q14，基因CHRNA7編碼n乙酰膽堿受體α7亞單位。α7可在全腦表達，是重要的癲癇候選基因。有學者將JME基因定位在8q24。三、原發性全身性癲癇第10頁，課件共22頁，創作于2023年2月4.兒童期失神癲癇(CAE)1997年發現CAE與21q22.1處GR1K1基因有關，該基因編碼卡因酸選擇性谷氨酸受體。

1998年，通過對印度一兒童期失神癲癇大家系的研究證實，該病是由位于8q24.3區的JH8基因突變造成的。JH8基因與良性家族性新生兒驚厥基因KCNQ3基因均在8q24區。三、原發性全身性癲癇第11頁，課件共22頁，創作于2023年2月5．伴熱性驚厥的全身性癲癇（GEFS）是一種具有多種發作形式的原發性癲癇，除熱性驚厥外，還可有失神、肌陣攣、肌強直等發作形式。GEFS呈常染色體顯性遺傳，具有遺傳異質性，可能與多個基因突變有關三、原發性全身性癲癇第12頁，課件共22頁，創作于2023年2月5．伴熱性驚厥的全面性癲癇（GEFS）主要發現2個基因與GEFS有關：8qFEB1：促腎上腺皮質激素釋放激素及鈣結合蛋白為其候選基因；19q13.1：SCN1B編碼電壓依賴性Na+通道β1亞基，

β1亞基對Na+通道的失活起重要作用。因此，SCN1B的突變可導致持續性去極化性

Na+內流，導致神經元過渡興奮。三、原發性全身性癲癇第13頁，課件共22頁，創作于2023年2月常染色體顯性遺傳性夜間發作性額葉癲癇

德國學者Scheffer等于1994年首先描述，為常染色體顯性遺傳性疾病。多在20歲前發病，且以兒童期發病為主。發作多發生于淺睡眠時，短暫簇發性運動性夜間發作為其典型的臨床表現。常有喘息和發聲等發作先兆，一般無意識障礙。發作間期腦電圖多正常，發作期腦電圖亦難以定位。PET和SPECT發現局灶性額葉低代謝率和高灌注率有助于診斷，但缺乏特異性。四、原發性部分性癇第14頁，課件共22頁，創作于2023年2月

常染色體顯性遺傳性夜間發作性額葉癲癇

Philips將該病的致病基因定位在20q13.2區，編碼神經元煙堿樣乙酰膽堿受體α4亞單位（CHRNA4）的基因存在錯義突變和插入突變。Steinlein通過單鏈構像分析結合測序，在病人的第五外顯子中檢測到C→T的錯義突變，第248位的絲氨酸變為苯丙氨酸。絲氨酸的突變可能導致離子通道的構象改變，降低鈉和鉀的電導。在挪威的一個家系中，Steinlein又發現在776bp處三核苷酸GCT的插入，引起亮氨酸的插入，導致Ca+通透性降低,使得驚厥閾下降四、原發性部分性癇第15頁，課件共22頁，創作于2023年2月進行性肌陣攣性癲癇(PME)--Lafora病

為常染色體隱性遺傳的致命性PME。多在兒童后期起病，病情進展迅速，患者通常在首發癥狀后10年內死亡。皮膚活檢可發現Lafora小體。其致病基因已定位于6q24，編碼糖元代謝的酪氨酸磷酸化酶的EPM2A基因突變導致酪氨酸磷酸化酶失活。五、繼發性癲癇第16頁，課件共22頁，創作于2023年2月進行性肌陣攣性癲癇(PME)--Unverricht-Lundborg病為常染色體隱性遺傳性疾病，6～15起病，進行性加重的肌陣攣和緩慢進展的智能及認知功能減退。組織病理學顯示腦變性、小腦浦肯野氏纖維顯著丟失。Unverricht-Lundborg病患者21q22.3區cystatinB基因存在突變。CystatinB（半胱胺酸蛋白酶抑制劑）可抑制caspase失活，抑制凋亡。突變導致CystatinB在腦細胞中表達減少，從而失去對腦細胞的保護作用。五、繼發性癲癇第17頁，課件共22頁，創作于2023年2月進行性肌陣攣性癲癇(PME)--神經元臘樣脂褐質沉積癥（NCLs）為常染色體隱性遺傳性變性神經病，亦可表現為PME。臨床表現為進行性認知、運動及視覺功能減退和癇性發作。神經元及其他細胞有類似臘樣脂褐質之自發熒光沉積物。目前的研究表明，至少有8個基因與NCLs的發病有關，其中6個已制圖，4個已被克隆。這些基因的產物均與蛋白質降解過程中移去脂類的作用有關。

五、繼發性癲癇第18頁，課件共22頁，創作于2023年2月腦皮質畸形腦皮質畸形包括無腦回、巨腦回、帶狀皮質異位、結節性皮質異位、皮質發育不良、微腦回、腦裂和小頭畸形等。其病因主要有：神經元遷移障礙神經元分化障礙損傷五、繼發性癲癇第19頁，課件共22頁，創作于2023年2月神經元遷移障礙無腦回：致病基因為位于Xq22的LIS1基因，編碼血小板活化因子乙酰水解酶β亞單位腦異構體Ⅰb。腦室周圍異位結節：突變基因系位于Xq28上的filamin11基因（FLN1），編碼一種肌動蛋白結合蛋白，該蛋白與凝血和血管發育及非神經細胞遷移有關。X-連鎖雙皮質基因，DCX或稱XLIS，在女性引起雙皮質，男性引起無腦回。五、繼發性癲癇第20頁，課件共22頁，創作于2023年2月神經元分化發育障礙Angelman綜合癥是一種