..張國軍〔首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心寫在課前的話病毒性肝炎種類較多,在我國發(fā)病率較高,以乙肝最為常見。學(xué)員通過本課件的學(xué)習(xí),要熟悉病毒性肝炎的類型及共同特點(diǎn)；掌握病毒性肝炎各類型的特征〔包括抗原抗體特性；掌握病毒性肝炎的流行病學(xué)；掌握病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制；掌握各種肝炎的臨床特點(diǎn)；熟悉實(shí)驗(yàn)室檢測內(nèi)容。一．概述病毒性肝炎是多種肝炎病毒引起的,以肝臟的炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。主要通過糞－口、血液或體液傳播。主要的臨床表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常,部分病例可以出現(xiàn)黃疸,無癥狀感染者較常見。病毒性肝炎是我國感染率和發(fā)病率最高的傳染病,其中以乙型病毒性肝炎最常見,大約有25%HBsAg陽性者可發(fā)展為慢性肝病〔慢性肝炎、肝硬化、肝癌,乙型肝炎發(fā)生肝癌的相對危險(xiǎn)率為10～100倍。目前已經(jīng)確定的病毒性肝炎有5型：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎,最近發(fā)現(xiàn)兩種：庚型和輸血引起的肝炎。這些肝炎病毒的共同特點(diǎn)：除了乙肝病毒和輸血引起的病毒屬DNA病毒外,其余的都屬RNA病毒；除了乙型肝炎病毒有3個(gè)主要抗原抗體系統(tǒng)外,其余的只有一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)；甲型肝炎和戊型肝炎病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,可以通過膽汁從糞便排出；病毒的抵抗力較強(qiáng),耐冷、耐干燥、一般消毒無效。二．各種肝炎病毒的特征〔一甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒〔HAV屬小核糖核酸病毒科嗜肝RNA病毒屬；甲肝病毒是球形,直徑27-28nm,無包膜；甲型肝炎病毒只有一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)。抗甲型肝炎病毒IgM,存在6個(gè)月,屬近期感染；抗甲型肝炎病毒IgG,可存在多年,表現(xiàn)既往感染。甲型肝炎病毒抗原可在糞便中檢出,通常用于科研。〔二乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒〔HBV屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒科哺乳動物病毒屬；病毒顆粒直徑42nm,含兩部分：包膜部分含有表面抗原、糖蛋白、細(xì)胞脂肪；核心部分含有乙型肝炎病毒DNA、DNA-P和核心抗原。HBV基因組的結(jié)構(gòu)與功能：分為正鏈和負(fù)鏈,正鏈無編碼功能,負(fù)鏈有4個(gè)開放的讀碼區(qū)：S、C、P和X。S區(qū)：編碼包膜蛋白,前S1、前S2、HbsAg；C區(qū)：編碼核殼蛋白,HBcAg,前C區(qū)編碼HbeAg；P區(qū)：編碼DNA-P,具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性；X區(qū)：編碼HBxAg,具有反激活作用。HBV表面抗原通常出現(xiàn)于病毒感染的1-12周,急性可持續(xù)1-20周,慢性可存續(xù)很多年。臨床意義：在急性期是感染的標(biāo)志,無傳染性。表面抗體通常在表面抗原轉(zhuǎn)陰6-12個(gè)月后出現(xiàn),持續(xù)時(shí)間在10年以上。臨床意義：表示是病毒感染之后的恢復(fù)期；有保護(hù)作用；疫苗接種后是否有效的標(biāo)志。核心抗原通常稍晚于表面抗原出現(xiàn),在血清中持續(xù)時(shí)間不定,臨床意義是表示乙型肝炎病毒在復(fù)制。核心抗體出現(xiàn)于表面抗原陽性之后的3-5周,可長期存在。臨床意義：表示既往感染；無保護(hù)性。核心抗體分為兩種：IgM和IgG。IgM出現(xiàn)時(shí)間較早,消失較快,IgM陽性表示是急性期或是慢性乙肝的急性發(fā)作期。IgG出現(xiàn)時(shí)間較晚,可在患者血清存在多年,通常表示為過去感染,無保護(hù)性。HBeAg出現(xiàn)時(shí)間較晚,消失時(shí)間較早,其陽性表示乙型肝炎病毒正在復(fù)制,具有傳染性。HBeAg轉(zhuǎn)陰后會出現(xiàn)抗-HBe,它在血清中持續(xù)時(shí)間不定,其臨床意義表示乙型肝炎病毒復(fù)制在減少,無保護(hù)性。HBsAg、HBeAg和抗-HBc,俗稱"大三陽",提示病毒復(fù)制活躍,病毒數(shù)量較多,傳染性較強(qiáng)。這種組合90%以上呈現(xiàn)乙肝病毒DNA強(qiáng)陽性。HBsAg、抗-HBe、抗-HBc,俗稱"小三陽",說明是急性或慢性乙型肝炎。多數(shù)情況下提示病毒復(fù)制低下,病毒數(shù)量少,傳染性低。但不能認(rèn)為"小三陽"沒有傳染性。在出現(xiàn)了病毒前C區(qū)基因變異的情況下,"小三陽"仍然可能有較高的病毒復(fù)制。如果"小三陽"伴有HBVDNA強(qiáng)陽性,一般認(rèn)為是發(fā)生了前C區(qū)突變。單純抗-HBc陽性不診斷現(xiàn)癥乙肝病毒感染,一般考慮隱性乙肝病毒感染痊愈者。如果持續(xù)抗-HBc高滴度伴肝功能損害,可化驗(yàn)HBVDNA以排除是否存在現(xiàn)癥乙肝病毒感染。必要的時(shí)候行肝活檢檢測肝組織內(nèi)的病毒。如果除了HBsAg陽性和HBeAg陽性外,其余三項(xiàng)都陰性,說明是急性乙型肝炎早期,傳染性很強(qiáng)。還有是HBsAg陽性和抗HBcAb陽性,其他都陰性,說明是急性或慢性乙型肝炎。單純抗-HBs陰性僅見于乙肝疫苗注射后,提示疫苗免疫成功,已經(jīng)產(chǎn)生了對乙肝的保護(hù)力。當(dāng)抗-HBs滴度超過10mIU時(shí)具有較好的保護(hù)力。抗-HBs和抗-HBc,其余三項(xiàng)都陰性,說明乙肝病毒感染的恢復(fù)期和痊愈期,提示對乙肝病毒產(chǎn)生了永久的免疫力。可用HBeAg、HBcAg、HBVDNA表示乙肝病毒的復(fù)制情況。如在血中檢出上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng),說明傳染性較強(qiáng)。部分病人由于其感染的HBVDNA前C區(qū)有了變異,血中HBeAg陰性,而HBVDNA陽性,提示仍然具有感染性。乙肝五項(xiàng)檢測的意義：HBsAg是現(xiàn)癥的HBV感染的指標(biāo)；抗－HBs是保護(hù)性抗體；HBeAg說明病毒復(fù)制、傳染性強(qiáng)；抗－HBe提示病毒復(fù)制傳染性低或者是前C區(qū)有突變；抗－HBc是曾經(jīng)感染的標(biāo)志。如果有以下任何一項(xiàng)陽性都可診斷為乙肝病毒感染：血清HBsAg陽性、血清HBV-DNA陽性、血清抗-HBc-lgM陽性、肝內(nèi)HBsAg和/或HBcAg陽性,或者是HBV-DNA陽性。乙肝病毒它的分子生物學(xué)標(biāo)記：HBVDNAP直接反映HBV復(fù)制；HBVDNA是HBV感染最直接、特異、靈敏的指標(biāo)。臨床上可用PCR進(jìn)行乙肝病毒DNA的定性和定量檢測。〔三丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒屬于黃病毒科丙型肝炎病毒屬。球形顆粒,直徑55nm；單股正鏈RNA,有9400個(gè)核苷酸；可以分為6個(gè)組12個(gè)基因型：在中國的北方屬于Ⅲ／2a型,南方屬于Ⅱ／1b型,香港屬于6a型。抗原抗體系統(tǒng)：抗-HCVIgM,通常出現(xiàn)于急性期或慢性HCV活動的復(fù)制期。抗-HCV有傳染性,無保護(hù)性。HCV的分子生物學(xué)標(biāo)記：HCV-RNA通常在感染1-2周后可檢出,陽性說明HCV存在,有傳染性及用于評價(jià)抗病毒藥物療效。〔四丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒是一種缺陷RNA病毒,必須要有HBV的輔助才能復(fù)制、表達(dá)、引起肝損害。球形病毒,包膜為HBsAg；只有一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)。HDAg在血液中出現(xiàn)數(shù)日,通常表現(xiàn)為急性感染；抗-HDVIgM通常在感染病毒30-40天出現(xiàn),是急性感染期；抗-HDVIgG是慢性感染。HDV分子生物學(xué)標(biāo)記：HDVRNA為病毒復(fù)制、評價(jià)抗病毒療效的指標(biāo)；HDV與HBV可同時(shí)感染,也可在感染后再重疊HDV感染。〔五戊型肝炎病毒HEV屬于未分類的病毒,有2個(gè)亞型；球狀,無包膜,直徑32-34nm,單股正鏈RNA,全長7.5kb,分為結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)；HEV血清學(xué)標(biāo)記為抗-HEVIgM,消失較早,陽性提示近期感染；抗-HEVIgG,存在不超過1年,陽性提示近期感染。〔六庚型肝炎病毒HGV與黃病毒屬其他病毒相似,即結(jié)構(gòu)區(qū)位于5‘端,非結(jié)構(gòu)區(qū)位于3’端；GBV-C為HGV的一個(gè)分離株；HGV的致病性尚未明確。〔七輸血傳播病毒1997年從一例輸血后肝炎病人血清中分離到一種新的DNA病毒；基因序列長3.7kb,有兩個(gè)開放讀碼區(qū),分別編碼770與202個(gè)AA；TTV的致病性尚未明確,有報(bào)道稱可引起慢性肝炎和暴發(fā)型肝炎。

乙肝各項(xiàng)抗原抗體在臨床診斷上有何意義？

三．病毒性肝炎的流行病學(xué)〔一傳染源傳染源有病毒性肝炎患者和病毒攜帶者。急性肝炎的是甲、乙、丙、丁、戊型；慢性的是乙、丙、丁和庚型肝炎；乙、丙、丁、庚型病毒攜帶者和輸血傳播病毒攜帶者都是傳染源。〔二傳播途徑1.糞口傳播。HAV和HEV可通過糞口傳播,水源或食物污染可傳播；2.體液傳播。HBV、HCV、HDV、HGV、TTV。傳播方式：輸血及血制品、集體的預(yù)防接種、藥物注射、針刺、紋身等；3.社區(qū)獲得性傳播；4.母嬰傳播。HBV和HCV通過胎盤、分娩、哺乳喂養(yǎng)等都可傳播；5.性接觸傳播。HBV、HCV；6.醫(yī)院內(nèi)傳播。病人之間可傳播,醫(yī)護(hù)人員之間也可傳播,傳播方式：醫(yī)療操作〔手術(shù)、窺鏡、牙醫(yī)、血透等。總結(jié)：甲型通過污染的食物或飲水經(jīng)口傳播；乙型經(jīng)血液、體液傳播和母嬰傳播；丙型經(jīng)血液、體液傳播和母嬰傳播；丁型經(jīng)血液、體液傳播,可和HBV同時(shí)感染；戊型通過污染的食物或經(jīng)飲水經(jīng)口感染；庚型經(jīng)血液傳播。對病毒性肝炎的易感性與免疫力：男性大于女性；甲肝通常在幼兒或?qū)W齡前兒童感染；乙肝是嬰幼兒或青少年易感染；丙肝成年人容易感染；戊肝各個(gè)年齡組可感染。<三>流行特征散發(fā)性：乙肝具有家庭聚集現(xiàn)象。爆發(fā)性：水源、食物受污染,甲肝和戊肝易引起爆發(fā)性流行。季節(jié)性：秋冬季易引起甲肝流行,雨季或洪水后易引起戊肝流行,乙肝、丙肝、丁肝在四季都可能夠流行。地理性：全球約有3億病人患乙型肝炎病毒,此病每年死亡約200萬人。亞洲〔東亞或東南亞感染率及發(fā)病率最高。我國乙型肝炎流行狀況：乙型肝炎流行率50%-60%；HBsAg陽性率全國是9.75%,XX可達(dá)17.8%；HBeAg陽性率達(dá)31.94%；無癥狀攜帶者約有1.2億,乙型肝炎病人約有2800萬,每年發(fā)病率230/10萬。與乙型肝炎相關(guān)疾病年死亡人數(shù)約27.3萬。四．發(fā)病機(jī)制〔一甲型肝炎可經(jīng)口、腸道、血傳播,1周后進(jìn)入肝臟,甲肝可能通過免疫介導(dǎo)而不是直接引起肝細(xì)胞損傷。被激活的T細(xì)胞所分泌的γ-IFN可能促進(jìn)HLA-Ⅰ類抗原在肝細(xì)胞上表達(dá),再由細(xì)胞毒性CD8＋細(xì)胞殺傷被HAV感染的靶細(xì)胞。〔二乙型肝炎可通過皮膚、粘膜、血、肝臟或其他器官。急性自限性乙型肝炎感染時(shí),受感染的肝細(xì)胞可以通過雙重識別作用而導(dǎo)致肝細(xì)胞溶解；促進(jìn)B細(xì)胞釋放抗-HBs而達(dá)到清除HBV的效果。HBcAg在肝細(xì)胞表達(dá)直接引起細(xì)胞病變。HBsAg在肝細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)但分泌不足。同時(shí)或重疊感染其他的嗜肝病毒。免疫復(fù)合物引起的肝外損傷比較肯定。乙型肝炎慢性化的關(guān)鍵因素是免疫耐受,HBeAg的大量產(chǎn)生可能導(dǎo)致免疫耐受。慢性HBsAg攜帶者的發(fā)生機(jī)制可能與年齡、免疫力、遺傳等因素有關(guān)。各種細(xì)胞因子,包括TNF、IL-1、IL-6可能加重肝細(xì)胞的損害,也可能是機(jī)體清除病毒的手段之一。HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的整合,是癌變的啟動因子。〔三丙型肝炎肝細(xì)胞損害的機(jī)制可能與乙肝相似,由免疫應(yīng)答所介導(dǎo)。HCV慢性化的原因：由于HCV的變異能力很強(qiáng),新的突變株不斷出現(xiàn),可逃避宿主的免疫清除作用。HCV與HCC的關(guān)系密切。〔四丁型肝炎復(fù)制狀態(tài)的HDV與肝損害有密切的關(guān)系；免疫應(yīng)答也可能是HDV導(dǎo)致肝損害的主要原因。〔五戊型肝炎引起肝損害原因同其他急性病毒性肝炎相似。

乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制是什么？

五．各種肝炎的臨床特點(diǎn)甲肝、戊肝起病較急,多有發(fā)熱；乙肝、丙肝起病較慢,多無發(fā)熱；丙肝癥狀較輕、多無黃疸；乙肝、丙肝、丁肝可轉(zhuǎn)化為慢性肝炎；急性丁肝重疊乙型肝炎易發(fā)生重型肝炎；HBV重疊HEV或HCV易發(fā)生重型肝炎；妊娠后期合并戊型肝炎易發(fā)生重型肝炎。急性無黃疸型肝炎最多見,占90%,癥狀輕,無黃疸,容易被忽視。〔一慢性肝炎輕度慢性肝炎：病程在半年以上,反復(fù)出現(xiàn)乏力、消化道癥狀,肝區(qū)不適,肝脾腫大,ALT、AST反復(fù)或持續(xù)升高,病程可遷延數(shù)年。中度慢性肝炎：病程超過半年,癥狀較明顯,有慢性體征,肝大、質(zhì)中,脾進(jìn)行性腫大,肝功能持續(xù)異常,血漿蛋白改變,肝纖維化指標(biāo)升高,伴有肝外損害,自身抗體持續(xù)升高。重度慢性肝炎：除了上述臨床表現(xiàn)外,有早期肝硬化的肝活檢病理改變,代償期肝硬化表現(xiàn)。〔二重型肝炎急性重型肝炎：以急性黃疸型肝炎起病,2周內(nèi)可以出現(xiàn)極度乏力、消化道癥狀明顯、迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病,凝血酶原活動度＜40％并排除其他原因者,肝濁音界進(jìn)行性縮小,黃疸急劇加深；或黃疸淺,甚至未出現(xiàn)黃疸。亞急性重型肝炎：以急性黃疸型肝炎起病,15天-24周可出現(xiàn)極度乏力,消化道癥狀明顯,同時(shí)凝血酶原時(shí)間明顯延長,黃疸迅速加深,每天上升大于17.1μmol／L或血清膽紅素大于正常值10倍以上,出現(xiàn)Ⅱ度以上的肝性腦病者,稱為腦病型；出現(xiàn)腹水及其他相關(guān)癥候稱為腹水型。慢性重型肝炎。發(fā)病基礎(chǔ)：①通常具有慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性乙肝病毒攜帶史；③無肝病史及無HBsAg攜帶史,但有慢性肝病體征〔如肝掌、蜘蛛痣、影像學(xué)改變〔如脾臟增厚,及生化檢測改變者〔如丙種球蛋白升高,A／G比下降或倒置；④肝穿檢查支持慢性肝炎；⑤慢性乙型或丙型肝炎,或慢性HBsAg攜帶者重疊甲型、戊型或其他肝炎病毒感染時(shí)要具體分析,應(yīng)除外由甲型、戊型和其他型肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。為便于判斷療效及估計(jì)預(yù)后,亞急性重型和慢性的重型肝炎可根據(jù)臨床表現(xiàn)分為早、中、晚三期。早期符合重型肝炎的基本條件,如嚴(yán)重乏力或消化道癥狀,黃疸迅速加深,血清膽紅素大于正常10倍等,但無明顯的腦病,也無腹水；中期有Ⅱ度的肝性腦病或明顯腹水,或出血傾向；晚期有難治并發(fā)癥,如肝腎綜合征,消化道大出血,嚴(yán)重出血傾向,嚴(yán)重感染,難以糾正的電解質(zhì)紊亂或Ⅱ度以上肝性腦病,腦水腫,PTA≤20%。〔三淤膽型肝炎亦稱毛細(xì)膽管炎型肝炎,主要表現(xiàn)為較長期的肝內(nèi)梗阻性黃疸。如：皮膚瘙癢,糞便顏色變淺,肝腫大和梗阻型黃疸的化驗(yàn)結(jié)果。〔四特殊人群的肝炎表現(xiàn)小兒肝炎：多不表現(xiàn)為癥狀而成為隱性感染。有癥狀者一般表現(xiàn)較輕,以無黃疸型或遷延性肝炎為主。老年肝炎：黃疸發(fā)生率比較高,黃疸程度也比較深,持續(xù)時(shí)間較長；以淤膽型較多見,合并癥較多；重型的肝炎比例較高,病死率較高。妊娠期肝炎：消化道癥狀明顯,產(chǎn)