國際上重大藥害事件的回顧國外發生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發生致死、致殘的藥害事件。回顧這些歷史，可時時提醒我們密切關注藥品的安全問題，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危害，使這些悲劇不再重演。1.含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國家應用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風等。哥倫布遠航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發現一些兒童發生肢端疼痛病，同時還有口腔發炎、牙齦腫脹、流涎、脫發、牙齒脫落等臨床癥狀和體征。經過長期的流行病學調查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區，在1939～1948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數是3歲以下的兒童。2.磺胺酏劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公司用工業溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產一種磺胺酏劑，供應該國南方的幾個州，用于治療感染性疾病。到這一年9～10月間，這些地方忽然發現腎功能衰竭的病人大量增加。經調查，由于服用這種磺胺酏劑而發生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體內經氧化代謝成草酸致腎損害所致。3.氨基比林與白細胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發現，許多服用過此藥的病人出現口腔炎，發熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗結果為白細胞減少癥、粒細胞減少癥，調查證明二者有因果關系。最終證實，氨基比林可導致粒細胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在1951～1957年間調查時，沒有再發生由氨基比林引起的粒細胞減少癥、白細胞減少癥。1982年衛生部以（82）衛藥字第21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑及復方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4.二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個小鎮的藥房，自己研制生產一種含二碘二乙基錫的抗感染藥物，治療化膿性感染，結果發現有270多人出現頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110多人。這是一起未經毒理試驗評價所帶來的嚴重教訓，錫本身無毒，但當與有機碘結合后，就會變成劇毒物質。5.三苯乙醇與白內障三苯乙醇是20世紀50年代后期，美國默利爾公司生產的一種降膽固醇藥物。1961年，著名的Mayo醫院報告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現皮膚干燥、頭發脫落、白內障等癥狀，以后其他醫院也有類似報告。在強大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產并從市場上撤回產品。由于該藥品的不良反應潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會發病，估計在幾十萬服藥者中，發生白內障的約有l000多人。6.氯碘羥喹(Clioquinol)與SMON病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發現它能防治旅行者腹瀉，迅速風行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫生發現有許多病人患亞急性脊髓視神經病(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等癥狀。由于各地報告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出專款，成立專門委員會對該病的病因進行流行病學調查。委員會里包括微生物學、藥理學、神經病學、神經病理學、流行病學、統計學及其它臨床學科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關系。據統計，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟，據不完全統計，受理此案的有32個地方法院，7個高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡管這是在質量檢驗合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應，有關制藥企業仍要適當進行賠償。由于這個事件有關企業共賠償患者l195億日元，按當時匯率計算約7億多元人民幣。7.孕激素與女嬰外生殖器男性化許多地方曾廣泛應用孕激素來防治流產。1950年，美國霍普金斯大學醫院的醫生發現，一些女性患兒的外生殖器像男孩，但化驗尿中沒有男性激素，手術探查時腹腔內卻是女性的內生殖器。這個現象報告以后，別的醫院也發現類似情況。經過流行病學調查證明，這是由于患兒母親懷孕期間曾應用孕激素保胎。1939年～1950年在美國發現這樣的病人達600多例。8.己烯雌酚與少女陰道癌己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產的藥物。l966～1969年間，美國波士頓市婦科醫院在短時間里遇到8個十多歲的女病人患陰道癌，比同齡組二十世紀以來報道的陰道癌總數還多。通過流行病學調查，證明這種情況與患者的母親在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關，服藥婦女所生的女兒患此癌的危險性比不服此藥的大132倍。在這8個病例以后，其它醫院也陸續有所報道。到1972年，各地共收集到91名8～25歲的陰道癌患者，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚。這個案例說明，己烯雌酚的這種不良反應要在幾年、十幾年甚至二十年后在下一代身上才暴露出來。9.黃熱病疫苗與病毒性肝炎1942年，美國軍隊里曾普遍接種黃熱病疫苗，結果在接受預防注射的300萬軍人中，有28000多人發生傳染性肝炎，死亡62人。調查發現，在177批黃熱病疫苗中有9批疫苗的血清中混進了患傳染性肝炎已痊愈的志愿者的血清。10.沙利度胺（反應停）與海豹肢畸形反應停是1957年首先在德國上市的，因它能治療孕婦的妊娠嘔吐，上市后不久就被推廣到十幾個國家。1961年10月，三位德國醫生在當時西德的婦產學科會議上報告了一些海豹肢畸形兒的病例，引起了大家的重視，以后其它地方也有報告。通過長時間的流行病學調查，證明這種畸形與患者的母親在懷孕期間服用反應停有關。調查發現，該藥在17個國家里共引起海豹肢畸形1萬多人，僅當時的西德就有6000多人，日本在1981年前發現309人。此外，該藥還引起有時能威脅生命的多發性神經炎1300多例。11.二硝基酚致眼及骨髓損害20世紀30年代初期美國流行“藥物減肥”，在美國、歐洲部分國家、巴西等國許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年，人們發現這些國家的白內障患者大量增加，調查發現這些患者均使用過二硝基酚。二硝基酚致白內障失明占總用藥人數的1％，致骨髓抑制177人，死亡9人。12.醋酸鉈中毒20世紀20年代，兒童頭癬特別多，當時尚無抗真菌藥物。皮膚科醫生使用醋酸鉈治療。鉈是最毒的金屬之一，服用后可引起脫發，嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷甚至死亡。1930～1960年在各國一些患者用藥后近半數慢性中毒，死亡萬余人。13.非那西丁致嚴重腎損害非那西丁系解熱鎮痛藥，1953年以后歐洲許多國家，特別是瑞士、當時的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發現腎臟病人大量增加，經過調查證實主要是由于服用非那西丁所致。這種病例歐洲報告了2000例，美國報告了100例，加拿大報告了45例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。有關國家政府采取緊急措施，限制含非那西丁的藥物出售。此后，這類腎臟損害病人的數目就明顯下降。但是也有證據表明，有的病人即使停用非那西丁長達8年以后，還可因腎功能衰竭而死亡。14.心得寧事件心得寧為抗心律失常藥。1968～1979年在美國至少有2257人因服用心得寧而出現毒性反應，致眼-皮膚-粘膜綜合征。1974年Helix等人在英國醫學雜志上發表關于心得寧可引起眼-皮膚-粘膜綜合病變的報道，隨后不久，各地陸續報道類似的病例，在明確了因果關系后，終于在1975年停止出售心得寧。這是在100萬/年病人的世界范圍內廣泛用藥多年后才發現，給人類帶來了深刻的教訓。15.替馬沙星事件替馬沙星是第三代喹喏酮類藥物，由美國Abbott公司生產，經過大量研究認為無嚴重不良反應，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美國上市。截止1992年6月FDA收到了318例不良反應報告，包括：溶血性貧血、彌漫性血管內凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。這些嚴重不良反應的發生率相當于其它喹喏酮類藥物的4倍。該品種在美國上市僅4個月，收到8例肝肝損傷、低血糖休克報告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。藥廠被迫在1996年6月宣布停止銷售替馬沙星。該事件暴露出該藥開發時受試的人群樣本太少，許多嚴重的不良反應難以發現；同系物的開發放寬了安全性試驗；管理過程不嚴的問題等。16.拜斯亭事件2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫藥市場（除日本外）主動撤出其降膽固醇藥物拜斯亭（西立伐他汀）。拜耳公司做出這一決定的主要原因是因為有越來越多的報告證實，拜斯亭單用及和吉非羅齊聯合使用時，出現了肌肉無力和致死性橫紋肌溶解的副反應。橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅生命的不良反應，開始的癥狀為肌肉無力、疼痛，嚴重的可能引起腎臟損害。拜