難治性支氣管哮喘的診治近況馮益真第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

臨床上大約有5%~10%的哮喘患者，經常規治療（包括最大推薦劑量的吸入性糖皮質激素治療）后癥狀仍難以控制。這些病例被稱之為難治性哮喘。難治性哮喘是內科醫師們經常面臨的臨床難題，也是造成哮喘病情遷延。甚至致死的常見原因。第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四一、難治性哮喘的定義

美國胸科學會（ATS）2000年使用“難治性”來描述這類哮喘。將其定義為：在除外其他診斷，導致哮喘加重的因素得到治療，治療依從性較好，患者仍具有以下1或2個主要特點，同時具有2個次要特點的哮喘。

第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四主要特點：要達到輕—中度哮喘控制水平：1、需要持續應用或接近持續應用（1年中超過50%的時間）口服激素治療；2、需要應用大劑量吸入激素治療。第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四次要特點：1、除每天需要應用激素治療外，還需要使用長效β受體激動劑、茶堿或白三烯藥物治療；2、每天或接近每天均需要使用短效β受體激動劑緩解癥狀；3、持續的氣流阻塞；4、每年急診就診次數超過一次；5、每年需要使用>3次口服激素；6、口服激素或ICS減量≥25%及導致哮喘惡化；7、過去有過瀕死的哮喘發作。第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四這些患者對激素的反應差，需要比一般哮喘患者更多地吸入激素。然而目前沒有證據支持持續吸入超過六個月的大劑量激素可達到更好的控制，合適的選擇應該是降低劑量以求達到高劑量能達到最好控制。第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四二、RA的臨床類型和特征1、急性重癥哮喘：臨床特征：⑴常伴有高碳酸血癥或需要機械通氣；⑵即使接受了“充分的”治療后，仍可再次出現這種嚴重發作；⑶需要接受多個療程的全身性糖皮質激素治療；⑷常見誘因：未及時給與抗炎藥物治療、對阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏、職業性哮喘、心理社會性因素等。第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四2、脆性哮喘：Ⅰ型（雖經積極、正規的治療，仍有持續性、極其明顯的PEF波動和反復哮喘發作）；Ⅱ型（在哮喘控制“良好”的情況下，突然、急性哮喘發作）。臨床特征：⑴可在沒有明顯觸發因子的情況下，在數分鐘（Ⅰ型）至數小時（Ⅱ型）內發作哮喘；⑵長期給予糖皮質激素（口服或吸入）治不能防止其急性發作；⑶發作間歇期肺功能可能正常；⑷PEF變異率大，多在夜間或凌晨肺功能急性降低；⑸有關危險因素：包括特應性、突發的食物不耐受、心理社會學因素等。

第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四3、慢性難治性哮喘：存在持續性、“固定性”氣道阻塞。臨床特征：⑴肺功能進行性下降；⑵口服糖皮質激素常無效，表現為激素部分抵抗或激素依賴。第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四4、致死性哮喘：臨床特征：⑴發作過需要氣管插管的呼吸衰竭；⑵伴有呼吸性酸中毒的哮喘發作；⑶在長期口服糖皮質激素的情況下仍有2次以上因哮喘發作而住院；⑷有過2次哮喘伴氣胸或縱隔氣腫；⑸其他危險因素：包括血中嗜酸性粒細胞明顯增加、PEF波動率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV.等。值得注意的是即使病情較輕的哮喘患者也面臨致死性發作的危險。第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四三、難治性哮喘的鑒別診斷因為極少哮喘患者有完全的激素抵抗，且激素仍然是治療難治性哮喘的主要藥物，所以要進一步明確哮喘的診斷和全面的治療方案。臨床上存在諸多因素可能是影響到哮喘的療效，一方面有許多疾病能表現為氣流阻塞性喘憋，一些伴隨性疾病和誘因常能影響哮喘的治療，再者，不適當的治療和哮喘的特殊類型也可以成為哮喘難以控制的重要因素。因此在評價這類患者時，應除外其他喘息相關性疾病，并要考慮到各種可能誘發甚至加重哮喘的相關診斷或條件。第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四可能誤診為哮喘的疾病：

許多呼吸系統疾病可出現哮喘樣呼吸困難，包括氣道阻塞、急性左心衰竭和COPD，這些疾病誤診為哮喘時常成為其治療失敗的一個主要原因。因此，考慮是否存在引起喘憋的其他疾病在評價哮喘的診治上至關重要。第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

1、聲帶功能異常（VCD）：目前病因尚不清楚，該病是由聲帶上2/3內收縮造成上喉氣道阻塞所致。這類患者中32%合并有哮喘，當VCD得到控制后哮喘癥狀會緩解。絕大多數患者都伴有精神癥狀。癥狀持續的VCD患者，流速環顯示有扁平的吸氣相。該病可通過纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）或喉鏡檢查證實。VCD的治療較為困難，可能會接受包括口服激素的強抗哮喘治療，心里評估及談話治療可能有效。第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四2、上氣道阻塞性疾病：病因包括氣道內或縱隔的腫瘤、創傷和感染等。其喘憋特征為吸氣性呼吸困難呈進行性加重，無明顯緩解期，支氣管擴張劑治療無效。查體可見“三凹征”或吸氣性哮鳴。肺功能顯示流量—容積曲線出現明顯變化時具有診斷價值，根據形態的改變可判定不同的上氣道阻塞，如固定型上氣道阻塞：其流量—容積曲線表現為吸氣和呼氣流速均明顯下降，且程度呈矩形。CT（最好三維成像）掃描、纖支鏡檢查可確定病變的部位、性質和程度。第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四3、復發性多軟骨炎：

因氣管支架軟化及氣管壁異常增寬、氣道不能維持正常的形態。患者在呼氣和咳嗽時胸腔內壓升高，引起器官狹窄和閉塞，表現為呼氣性哮喘，可伴耳鼻軟骨紅腫，胸部CT及纖維支氣管鏡有助于診斷。第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

4、閉塞性細支氣管炎：

是氣道對許多肺內侵犯因素（包括結締組織病、病毒、大量有毒氣體吸入人和肺移植）的惡化性反應。查體中可發現特征性的吸氣相暴裂音。患者有喘息，肺功能檢查有嚴重的氣道阻塞。確切的診斷需經支氣管或開胸肺活檢。第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

5、心源性哮喘：失代償性心力衰竭的患者常因呼吸困難和喘息就診于急診室，予以強心、利尿、降低心臟前、后負荷，有時需要正壓通氣治療。雖然尚無就診于哮喘門診的充血性心力衰竭患者的統計資料，但對于呼吸專家而言，持續呼吸困難的患者，心臟病變原因與哮喘一樣普遍。通過仔細詢問病史、查體及超聲心動圖和心臟負荷試驗可幫助鑒別。第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四四、具有部分哮喘特征的疾病1、變態反應性支氣管肺曲菌病：

該病是難治性哮喘中控制較差的一種疾病。是由于對熏煙色曲菌的超敏反應所致。Maurya等研究發現對煙曲菌的高敏性增加了哮喘的嚴重性，而且對于具有煙曲菌高敏性的患者應首先除外變態反應性支氣管肺曲菌病（ABPA）。該病外周血嗜酸粒細胞（EOS）增多、血漿IgE>2000IU。此外既往還有哮喘史、曲霉菌抗原提取液速發型皮膚試驗陽性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗體陽性、肺部出現短暫性、游走性浸潤影等。第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四2、Churg—Strauss綜合癥：又稱過敏性肉芽腫，是較少見的疾病，影響約1%的難治性哮喘患者。可能與藥物（磺胺藥、青霉素）、細菌、血清等變應原引起的Ⅲ型變態反應有關，中青年多見。可有哮喘、鼻竇炎、標志性的外周血EOS超過>0.10和系統性血管炎。在氣道病理中可發現血管外肉芽腫病變和壞死性血管炎。所有難治性哮喘患者均應考慮到CSS。第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四五、難治性哮喘的常見病因及處理1、胃食管反流引起的哮喘：Osler早在1892年的醫學教課書中就已指出，哮喘病人知道以中餐為主，以避免因晚餐進食過多而導致哮喘發作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。現已明確，胃食管反流（GRE）是引起難治性哮喘的常見原因。Shapiro等報道一組激素依賴性哮喘患者中GER的發生率高達47%。GER患者由于酸性胃內容物反流到食管刺激食管中下段粘膜感受器，通過迷走神經反射性地引起支氣管平滑肌痙攣，也可因少量胃內容物被吸入呼吸道，直接刺激氣道內迷走神經感受器引起氣道收縮。這些患者僅僅給予抗哮喘藥物進行治療，往往療效不佳，應同時治療GRE。第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四2、過敏原或其他致喘因子持續存在：哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制。可造成難治性哮喘的過敏原種類繁多。例如：⑴阿司匹林等解熱鎮痛藥物：新近有學者報道，在ICU病房內接受機械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8%對阿司匹林類解熱鎮痛藥不耐受；⑵義齒或其他嵌入體內的金屬異物；⑶食物或添加劑過敏；⑷其他如絲錦衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等；⑸職業性變應原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。對于動物飼養工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四3、鼻旁竇炎引起的哮喘：鼻旁竇炎導致支氣管哮喘難治療的可能機制：⑴鼻旁竇粘膜上皮受炎性刺激后，經過副交感神經的鼻—支氣管反射，即“神經放大作用”而引起支氣管痙攣；⑵鼻旁竇內的細菌隨鼻旁竇分泌物向下流進支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞；⑶上、下氣道形成的慢性嗜酸性細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M—膽堿能神經受體暴露等。Slaven等報道18例糖皮質激素依賴型難治性哮喘，經內、外科等各種方法治愈鼻旁竇炎后，其中15例哮喘患者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。Frled-man對8例難治性哮喘患兒給予2周抗生素治療后，其中7例患兒對平喘藥的反應性增加，FEF25%~75%從16%增至36%，FEV1從8%增至15%，臨床癥狀也獲得改善。第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四4、潛在的肺部感染：有學者在為15名依賴口服糖皮質激素（平均35mg/d潑尼松）仍需經常看急診的高度哮喘患者做支氣管活檢時發現，這些患者不像輕度哮喘患者以嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤為特征，而是以中性粒細胞和炎癥介質（血栓烷和LTB）的增加為特征。該結果提示，難治性哮喘可能與支原體、衣原體等潛在感染有關，而主張給予克拉霉素等治療。用包括RT-PCR在內高度敏感技術檢測發現50%成年人及80%—85%學齡兒童哮喘癥狀加重與病毒感染有關。這些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒。第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四5、平喘藥的“耐藥”：隨著β受體激動劑氣霧劑的大量應用，一些國家和地區哮喘病死率非但沒有下降，反而呈增高趨勢。學者們認為，這一現象與長期和（或）大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關。由于短效β2受體激動劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時內患者的氣道反應性顯著增高，并可持續2周以上。氣道反應性的增高，可使哮喘患者對各種內源性和外源性、特異性和非特異性的刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四6、抗β2受體自身抗體的存在：Venter等1980年首次報道了支氣管哮喘患者血清中存在有β2AR自身抗體。Wallukat等（1991年）和我們研究室（1997年）分別應用敏感、特異的細胞生物學新方法的研究也證實了哮喘患者體內有抗β2受體自身抗體。他們可像配基一樣與β2受體結合，調節腺苷環化酶（AA）的活性，也可以封閉β2受體，導致β2受體功能低下，使β受體與α受體、膽堿受體之間的平衡失調，導致難治性哮喘的形成。第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

7、依從性差的哮喘患者：國內外的多項調查結果及作者的臨床經驗均顯示，許多所謂“難治性哮喘”與患者未能遵照醫囑有關。在嚴重哮喘患者中不服從治療的情況相當嚴重。近年來有學者提出，“低感知者”由于不能認識到自身病情的嚴重程度而及時就診，其形成難治性哮喘和因哮喘發作而死亡的風險更大。Rea等指出，如果哮喘患者從未做過肺功能檢測，其死亡率可增加3倍。第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四8、特應性哮喘：

特應癥（Atopy）患者作過敏原皮試時往往對多種過敏原均呈陽性反應。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為難治性哮喘的原因之一。近年來的研究注意到β2受體的遺傳具有多態性（Polymorphyizm），重癥哮喘、夜間哮喘和激素依從型哮喘患者有高頻率的Gly16，即16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替換的幾率較多。第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四9、精神因素：

心理壓力可加重哮喘，Enfumosa研究發現精神壓力是男性患者重要的誘因，雖然心理干預有效，但很難將它與社會經濟地位、飲酒和其他因素嚴格區分開。第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四六、難治性哮喘的病理

難治性哮喘的病理到目前為止未完全清楚，沒有更多的證據表明難治性哮喘的病理擴展。因難治性哮喘類型較多，臨床表現不同，它們的病理特點也非常不一樣。歸納一下有四種觀點。第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四1、難治性哮喘為輕中度哮喘延續。死于哮喘持續狀態的患者活檢結果顯示氣道內大量Th2淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤。部分激素抵抗型哮喘患者支氣管粘膜活檢及支氣管肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒細胞及Th2型細胞因子如IL-4，IL-5明顯增加，但激素治療并不能降低它們的水平。可能的原因為激素與受體的親和力下降，活性低的糖皮質激素β受體上調及激素與核轉錄因子的結合力減弱。第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

2、難治性哮喘與輕度哮喘炎癥過程不一致。難治性哮喘對激素反應差的另一種解釋為氣道內存在不同的炎癥過程。因為難治性哮喘患者與輕度發作哮喘相比氣道內大量的中性粒細胞浸潤，死于哮喘持續狀態患者氣道內也有大量中性粒細胞浸潤。急診室哮喘持續狀態患者痰標本及機械通氣的重癥哮喘患者支氣管灌洗液分析均表明中性粒細胞是重癥哮喘的最重要炎癥細胞。中性粒細胞能產生基質轉移蛋白酶和氧自由基影響氣道的結構和功能。事實上糖皮質激素能延長中性粒細胞的存活和抑制其凋亡。第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

3、難治性哮喘氣道結構重塑導致不可逆阻塞。

難治性哮喘患者的結構異常包括主要包括氣道平滑肌增生、基底膜增厚、腺體形成、上皮變化、血管形成和細胞外基質蛋白數量和分布異常等，其中前兩者最為重要。氣道粘膜下細胞轉移生長因子β表達也明顯增加，而該因子與纖維化密切相關。第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

4、難治性哮喘炎癥分布和結構異常。

難治性哮喘的炎癥可能累計更遠端的小氣道甚至肺泡。吸入激素是否能到達到這些地方值得懷疑。第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四七、難治性哮喘的處理程序1、首先明確該患者是否確實患有支氣管哮喘？

對于經過積極、正規的平喘治療而患者的氣道阻塞癥狀依然存在的患者，應做支氣管激發試驗和外周血嗜酸細胞計數。如果乙酰甲膽堿激發試驗陰性和（或）外周血嗜酸細胞數不高，不支持癥狀性支氣管哮喘的診斷。第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

2、該患者支氣管哮喘的嚴重程度是否能解釋他的所有的臨床表現。

如果不能，應當想到該患者是否同時伴隨充血性心力衰竭等情況。應在積極治療支氣管哮喘的同時治療心力衰竭等伴發疾病。第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四

3、該患者能否正確地應用平喘藥？

例如在應用定量手控氣霧器（MDI）吸入平喘藥物時，是否同時應用儲霧（Spaicer）裝置，能否正確掌握吸入技術，以及該患者在應用茶堿類藥物時是否及時作了茶堿血藥濃度的監測，如果未做到，應指導患者去做。第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四4、該患者的依從性怎樣。

如果依從性不好，應找出原因改善他的依從性。5、該患者是否存在GER。

應當詳細詢問他是否有返酸、胸骨后燒灼感和上腹正中疼痛等臨床癥狀，是否需要做食管內PH的動態監測。對于伴有GER的支氣管哮喘患者，應積極治療GER。

第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四6、該患者是否已正規應用過氣道抗炎劑，如吸入性糖皮質激素或色甘酸鈉等。

對于未堅持吸入足量糖皮質激素的哮喘患者，應及時糾正。7、該患者是否同時患有鼻旁竇炎。

對于診斷明確的伴有鼻旁竇炎支氣管哮喘患者應當給予局部穿刺、沖洗、引流和全身應用抗感染藥物。第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四8、該患者是否對某種（些）藥物或食物添加劑過敏。例如阿司匹林等非固醇類抗炎劑和亞硫酸鹽、酒石酸炎等食物添加劑。如果是，則應避免接觸這些過敏原。9、該患者是否自行濫用異丙腎上腺素氣霧劑。由于異丙腎上腺素氣霧劑在體內的某種代謝產物具有β受體阻滯作用，如果大量應用可能引起“閉鎖肺”——哮喘癥狀持續存在，難以緩解。第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四10、該患者哮喘癥狀的惡化是否與環境有關。

如果與某種特定的環境有關，應當查出使該患者哮喘癥狀加重的過敏原或其他致喘因子，并使該患者避免與之接觸。11、該患者是否患有變態反應性支氣管肺曲菌病。

如果是：則應較長期口服糖皮質激素。第40頁，共45頁，2023年，2月20日，星期四八、難治性哮喘的治療對重癥哮喘難治性哮喘治療仍十分棘手，糖皮質激素還是臨床醫生首選藥物，因為目前尚