肺癌藥物治療中的藥物相互作用演示文稿目前一頁\總數三十七頁\編于十六點優選肺癌藥物治療中的藥物相互作用目前二頁\總數三十七頁\編于十六點在說明書批準的適應癥、用法用量下使用，仍會造成較嚴重的毒性反應腫瘤治療特點藥物治療窗窄個體化差異大長期身體與心理的考驗，腫瘤患者容忍度較低化療方案復雜藥物治療方案復雜，輔助用藥常常被忽略疾病診斷與發病機制指南與共識內容不斷更新，藥物治療方案及監測方式也不斷在更新，規范使用難度大患者生存期延長慢性病治療特點多種治療方式相互影響、多種治療藥物相互作用概述目前三頁\總數三十七頁\編于十六點挪威，腫瘤相關死亡的住院患者，4%與藥物的相互作用有關【1】。加拿大不臥床的化療患者，潛在的藥物相互作用27%。化療患者藥物相互作用事件276起，藥代動力學水平：55%，藥效學水平：25%；非抗腫瘤藥物之間：87%；含抗腫瘤藥物的相互作用：13%【2】。最常見的非抗腫瘤藥物：華法林、氫氯噻嗪、喹諾酮類和昂丹司瓊。危險因素：藥物的數目、種類、腦轉移。腫瘤藥物治療中的相互作用的發生目前四頁\總數三十七頁\編于十六點目前五頁\總數三十七頁\編于十六點患者個體情況容易被忽略---過敏史目前六頁\總數三十七頁\編于十六點患者用藥往往是環環相扣常用保肝藥物：多烯磷脂、復方甘草酸苷如患者為糖尿病患者時，臨床往往選用的是復方甘草酸苷此類患者選用利尿劑應慎重，速尿會誘發低血鉀的發生

更換利尿劑或適量補鉀目前七頁\總數三十七頁\編于十六點藥物相互作用的定義與分類聯合或先后序貫應用兩種或兩種以上藥物時，使原有藥物的作用和效應增強或減弱的現象。根據發生呢個機制分類藥劑學相互作用藥動學相互作用藥效學相互作用目前八頁\總數三十七頁\編于十六點藥劑學水平相互作用---胰島素藥物學水平相互作用是指藥物之間在化學或者物理性質上的相互作用，在用藥前混合后導致一個或兩個藥物的療效或副作用等特征發生改變。發生在藥物添加到靜脈輸液（或注射）的容器中混合時，包括沉淀、結晶、變色以及藥物與容器的相互作用，導致藥物的生物利用度下降和藥效降低。目前九頁\總數三十七頁\編于十六點藥代動力學：主要是研究藥物在人體（主要是患者）的吸收、分布、生物轉化和排泄過程的動態變化規律，并運用數字圖解或方程計算來表達其規律。藥物吸收分布代謝排泄

指一種藥物使另一種并用的藥物發生藥代動力學的改變，即一個藥物影響了另一個藥物的吸收、分布、代謝或清除。藥動學水平相互作用目前十頁\總數三十七頁\編于十六點離子的作用pH的影響食物的影響吸附作用胃腸運動的影響削弱腸吸收機能一、影響藥物的吸收目前十一頁\總數三十七頁\編于十六點多數靶向化療藥物為弱堿性小分子藥物2011年Smelick等使用一個流行病學方法調查使用PPIs的癌癥患者，他們從280萬患者數據庫中獲得了使用PPIs處方的癌癥患者的數據，評估不同癌癥類型、不同治療方案中使用抑酸藥物的比率，使用率在20-55%之間[1]。【1】Smelick,G.S.etal.Prevalenceofacid-reducingagentsincancer(CA)populations:anepidemiologicalperspectivetopredictdrug-druginteraction(DDI)potentialoforallyadministeredpH-dependentcancertherapeutics[S110].AnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics,NationalHarbor,MD,12–17March2012.吸收過程中的藥物相互作用目前十二頁\總數三十七頁\編于十六點Table1.Physicochemicalpropertiesofmoleculartargetedanticanceragents

CancerInstitute&HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences目前十三頁\總數三十七頁\編于十六點吉非替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用水中溶解性也體現出PH依賴型的特點，從pH值1.0時的21mg/ml，隨著PH的升高，顯著降低到pH值7.0時低于0.001mg/ml。有研究顯示：在健康受試者中采用口服雷尼替丁450mg，bid，單劑量服用250mg吉非替尼，吉非替尼的AUC與

Cmax分別降低了44%和70%。【3】EuropeanMedicinesAgency.Gefitinib(Iressa)—AssessmentReport(2009).目前十四頁\總數三十七頁\編于十六點厄洛替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用40mg的奧美拉唑使用7天，150mg單劑量厄洛替尼同時使用其AUC和Cmax分別減少了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid的用藥方法相對奧美拉唑對于厄洛替尼體內藥代動力學的影響最小，其AUC和Cmax分別減少了15%和17%。簡單的增加厄洛替尼的劑量并不能彌補由于藥物相互作用所帶來的藥效學的降低。【2】USFoodandDrugAdministration.Erloitinib(Tarceva)prescribinginformation(2010).目前十五頁\總數三十七頁\編于十六點克唑替尼（

Crizotinib）與PPIs的相互作用克唑替尼具有pH依賴性溶解度，在1.6-8.2的PH范圍內，其從大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。[9]抑酸劑會影響克唑替尼的吸收。但是，還沒有正式的研究對其記錄更新。克唑替尼與高脂餐合用時AUC和Cmax降低14%。產品說明書上表明，克唑替尼可不考慮食物對其的影響。[9]USFoodandDrugAdministration.Crizotinib(Xalkori)prescribinginformation(2011).目前十六頁\總數三十七頁\編于十六點質子泵抑制劑作用持續時間服用標準劑量的PPI第5天，胃內PH〉4持續時間埃索美拉唑14h雷貝拉唑12.1h奧美拉唑11.8h蘭索拉唑11.3h泮托拉唑10.1h目前十七頁\總數三十七頁\編于十六點目前十八頁\總數三十七頁\編于十六點目前十九頁\總數三十七頁\編于十六點TKI與抑酸性藥物同時使用的建議TKI藥物使用建議克唑替尼暫無相關研究，但是因其溶解度與pH值相關，不建議同時使用。厄洛替尼H2受體拮抗劑：服用厄洛替尼2小時后可使用。抑酸劑：服用厄洛替尼4小時前或2小時后可以使用。質子泵抑制劑：不應同時使用。吉非替尼H2受體拮抗劑：不應同時使用。抑酸劑：服用吉非替尼2小時前或2小時后可以使用。質子泵抑制劑：不應同時使用。伊馬替尼H2受體拮抗劑，抑酸劑或質子泵抑制劑可以與伊馬替尼同時使用。拉帕替尼H2受體拮抗劑：不應同時使用。抑酸劑：服用拉帕替尼2小時前或2小時后可以使用。質子泵抑制劑：不應同時使用。索拉非尼H2受體拮抗劑，抑酸劑或質子泵抑制劑可以與索拉非尼同時使用。舒尼替尼由于舒尼替尼溶解性好，可以同時使用。目前二十頁\總數三十七頁\編于十六點藥物分布---血漿蛋白結合酸性藥物白蛋白結合堿性藥物a1酸性糖蛋白或脂蛋白結合血漿蛋白結合率高而治療范圍窄的藥物，藥物與血漿蛋白結合程度會對藥效和不良反應產生影響順鉑，紫杉醇，多西他賽目前二十一頁\總數三十七頁\編于十六點順鉑、卡鉑與昂丹司瓊的相互作用

在昂丹司瓊的影響下，順鉑與HSA相互作用力類型由靜電引力轉變為疏水作用力為主，使兩者形成的復合物更加穩定。臨床使用昂丹司瓊治療順鉑引起的嘔吐時，可能會同時提高順鉑的血漿蛋白結合率，降低其游離藥物濃度，造成藥效降低，應注意調整治療方案。在昂丹司瓊的影響下，卡鉑與HSA相互作用力類型未發生改變，但兩者形成的復合物的穩定性下降。臨床使用昂丹司瓊治療卡鉑引起的嘔吐時，可能會同時降低卡鉑的血漿蛋白結合率，造成其游離藥物濃度增大，加重其不良反應，應注意減少卡鉑的用量以減輕患者的痛苦。熒光光譜法研究順鉑、卡鉑及昂丹司瓊與人血清白蛋白的相互作用（王琛，藥物化學

山西醫科大學

2013（學位年度））目前二十二頁\總數三十七頁\編于十六點藥物生物轉化的主要酶系CYP酶系統（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見的酶，易被藥物誘導和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態性影響藥物生物轉化的因素---遺傳因素---藥物相互作用---其它因素目前二十三頁\總數三十七頁\編于十六點目前二十四頁\總數三十七頁\編于十六點FDA藥物相互作用研究指南（2014）目前二十五頁\總數三十七頁\編于十六點抗腫瘤藥物的CYP和PGP特質目前二十六頁\總數三十七頁\編于十六點口服靶向藥物的藥物相互作用克唑替尼：強CYP3A4抑制劑，應盡量避免與一些治療窗窄的CYP3A4底物（如環孢素或辛伐他汀）合用或者密切監測毒副作用。厄洛替尼：與強CYP3A4誘導劑利福平合用會大幅降低厄洛替尼的暴露量。與其他中強度CYP3A4誘導劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類、醋酸潑尼松龍片、貫葉連翹等）合用也可能降低厄洛替尼的暴露量。目前二十七頁\總數三十七頁\編于十六點口服靶向藥物的藥物相互作用吉非替尼：與中強度CYP3A4誘導劑苯妥英合用會導致吉非替尼最大血藥濃度和生物利用度降低，和中藥CYP4/5誘導劑人參也會發生潛在的藥物相互作用。如果必須與中強度CYP3A4誘導劑合用，應將吉非替尼的用量從每日250mg提高至每日500mg。由于對CYP3A4的競爭作用，吉非替尼可增加華法林治療的國際標準化比值(INR)。CYP3A4酶抑制劑藥物有氨氯地平片、地爾硫片、雷尼替丁片、胺碘酮、銀杏葉片。目前二十八頁\總數三十七頁\編于十六點口服靶向藥物相互作用的處理策略目前二十九頁\總數三十七頁\編于十六點臨床常見抗腫瘤治療中延長QTc間期的藥物抗抑郁藥物（氟西汀、帕羅西汀）抗感染藥物（大環內酯類、氟喹諾酮類、抗真菌）抗組胺藥物（苯海拉明、雷尼替丁）胃腸動力藥物（多潘立酮、西沙比利）目前三十頁\總數三十七頁\編于十六點氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用2011年Delate等［1］調查統計了美國4個腫瘤研究中心2000年1月至2007年11月所有早期實體腺瘤并發血栓形成患者接受抗凝治療的記錄，抗凝治療的腫瘤患者中74%選擇華法林作為一線抗凝藥物，15%選擇低分子肝素。【1】DelateT，WittDM，RitzwollerD，etal.Outpatientuseoflowmolecularweightheparinmonotherapyforfirst-linetreatmentofvenousthromboembolisminadvancedcancer［J］.Oncologist，2012，17(3）：419-417.目前三十一頁\總數三十七頁\編于十六點氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用R-華法林主要通過CYP1A1、CYP1C19、CYP3A4代謝；而S-華法林通過CYP1C9代謝，若華法林與CYP1C9抑制劑聯用，會提高血藥濃度，增加出血風險［1］Gunes等［2］就5-FU對腫瘤患者CYP1C9活性的影響進行了臨床藥代動力學研究，結果顯示5-FU對CYP1C9活性有抑制作用，這種作用在5-FU多程化療后更明顯，現此現象更傾向于發生在基因型為CPY1C9*1*1的患者中。替吉奧作為一種前體藥物，其發生相互作用的風險更高，也更復雜。另外加用草酸鉑會進一步增加華法令的血藥濃度，增加用藥風險。[1]LindhJD，HolmL，AnderssonML，etal.InfluenceofCYP1C9genotypeonwarfarindoserequirements--asystematicreviewandmeta-analysis［J］.EurJClinPharmacol，2009，65（4）：365-375.[2]GunesA，CoskunU，BorubanC，etal.Inhibitoryeffectof5-fluorouraciloncytochromeP4501C9activityincancerpatients[J]BasicClinPharmacolToxicol,2014,98(1)：197-100.目前三十二頁\總數三十七頁\編于十六點

藥物的排泄腎小球濾過結合型游離型腎小管分泌是主動轉運過程競爭抑制腎小管重吸收脂溶性、解離型與不解離型及腎小管濾液的pH值大多數抗腫瘤藥物是通過代謝清除，而甲氨蝶呤（MTX）和鉑類化合物主要由腎小球濾過和腎小管分泌。目前三十三頁\總數三十七頁\編于十六點目前三十四頁\總數三十七頁\編于十六點培美曲塞屬于一種陰離子鈉鹽抗腫瘤藥物，體內藥物70%-90%以原型通過腎小球過濾和腎小管分泌經腎排泄。藥代動力學研究中已經證實培美曲塞較少受藥代酶影響，所以其藥物相互作用多發生于腎排泄階段。