阿法迪三與骨質(zhì)疏松第1頁/共92頁髖部骨折是骨質(zhì)疏松的常見后果，也是骨質(zhì)疏松總體發(fā)病率的一個“很好的”指標。流行病研究預計今后骨質(zhì)疏松及其骨折發(fā)生率會升高。Modifiedfrom:Gulbergetal.,ScripReports,Osteoporosis:

NewMedicinesandMarketPotential1998;9thOctober:p.37.重要的流行病資料年1.264.4912.3414121086420199020252050髖部骨折(百萬)第2頁/共92頁骨質(zhì)疏松的發(fā)生率隨時間和年齡而上升。圖中可以看到髖部骨折發(fā)生率隨年齡而升高。注意一下：約65歲時上升斜率很陡，絕經(jīng)后婦女比男性更具“優(yōu)勢“。男性女性年齡5060708090050100150200病例/10,000/年ElfforsI,OsteoporosisInt1994;4:253-263重要的流行病資料第3頁/共92頁最常見的骨折是髖部和脊柱，分別與年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松“大致”相關(guān)。髖部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力的主要原因。35-398501000200030004000發(fā)病人數(shù)/100,000人-年脊柱腕部髖部年齡Riggs,NEJM1986;314(26):1677重要的流行病資料第4頁/共92頁病理生理D激素是體內(nèi)保證骨組織發(fā)育和維持的主要激素。

D激素不足導致腸鈣吸收減少，沉積于骨組織的 鈣鹽減少。

骨質(zhì)疏松是D激素不足的后果！第5頁/共92頁D激素不足是雌激素(主要的女性激素)下降的結(jié)果。病理生理絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：D激素不足是腎臟合成Ｄ激素下降的結(jié)果。年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松：糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松：D激素不足是因糖皮質(zhì)激素引起的負鈣平衡造成的

(機體失鈣多于所需的量)。第6頁/共92頁

分期

標準正常BMD介于“年青人正常值”以內(nèi)(T值>-1)骨量減少(低骨量)BMD介于“年青人正常值”的1.5-2.5SD以內(nèi)(T值介于-1.5-2.5之間)骨質(zhì)疏松BMD處于或低于“年青正常值”2.5SD(T值<且=-2.5)嚴重骨質(zhì)疏松有一處或更多處的骨折骨質(zhì)疏松的臨床分期第7頁/共92頁雌激素下降使局部骨吸收因 子的產(chǎn)生增加。雌激素的下降也會通過降低 刺激性的骨生長因子而減弱 骨形成。骨形成下降加之骨吸收增加導致骨量和骨密度 下降。骨量和骨密度雌激素絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松第8頁/共92頁骨對PTH骨吸收活性敏感性的 增加使骨吸收加強，血鈣輕度

上升。由于血鈣升高，甲狀旁腺對PTH的分泌受 到抑制。雌激素不足也會增加骨對甲狀旁 腺激素(PTH)吸收活性的敏感性， 而不改變PTH本身的濃度。骨量和骨密度雌激素絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松第9頁/共92頁PTH有多種作用，其中之一為 調(diào)節(jié)腎臟D激素(Vit.D的活性形 式)的合成。因而，受抑制的

PTH分泌使D激素水平下降。D激素骨量和骨密度雌激素絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松第10頁/共92頁腸鈣吸收下降又使骨量和骨密度進一步

下降，尤其是腰椎部位(海綿骨/松質(zhì)骨)。腸鈣吸收D激素骨量和骨密度雌激素絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松第11頁/共92頁女性的皮質(zhì)骨峰值密度低于男性，停經(jīng)后快速骨丟失，因此較男性更早達到骨折閾值。

CecilEssentialsofmedicine;4thedition,p.578腸鈣吸收D激素骨量和骨密度雌激素男性1020304050607080骨折閾值骨密度年齡(歲)女性

停經(jīng)絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松第12頁/共92頁阿法骨化醇增加血中活性D激素濃度增加腸鈣吸收對絕經(jīng)后婦女的骨量和骨密度有良好的作用絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松腸鈣吸收D激素骨量和骨密度雌激素第13頁/共92頁骨質(zhì)疏松的特點是同時有骨基質(zhì)和骨礦物質(zhì)(骨組織無機和有機成份)的減少。因此骨量下降，但組成比例正常。骨質(zhì)疏松=骨多孔骨量和骨密度第14頁/共92頁骨折發(fā)生率骨量和骨密度骨中小孔的出現(xiàn)是松質(zhì)骨骨吸收的結(jié)果。其結(jié)果是骨變?nèi)酢⒁状啵菀坠钦邸ourtesyofM.A.Dambacher,

UniversityClinicBalgrist,Zurich,Switzerland.異常骨質(zhì)疏松=多孔的骨第15頁/共92頁骨質(zhì)疏松直到骨折發(fā)生前是無癥狀的。

50%有腰椎骨折的婦女也可在很長一段 時間里無癥狀。在較小的外力下，如打 噴嚏、彎腰或舉較輕的物體時就會發(fā)生 骨折(非外傷性骨折)，引起腰椎壓 縮性骨折。骨折發(fā)生率骨量和骨密度骨質(zhì)疏松=多孔的骨第16頁/共92頁D激素–VitD的活性代謝物從食物或在體內(nèi)合成的普通VitD在代謝中是幾乎 無活性的(不影響鈣或骨代謝)。普通VitD需經(jīng)二 步轉(zhuǎn)化才能活化。經(jīng)這二步轉(zhuǎn)化(分別在肝和腎臟 內(nèi))后，普通VitD才變成為具有代謝活性的D激素， 維持正常的骨結(jié)構(gòu)和組成。D激素是活性形式的VitD第17頁/共92頁甲狀旁腺激素(PTH)D激素主要使鈣儲留于骨內(nèi)，而甲狀旁腺激素則

將血鈣維持于一非常窄的范圍內(nèi)。甲狀旁腺激素

經(jīng)二個機制控制血鈣：

1. 短期控制---血鈣急促下降后，即刻使鈣從骨 中釋放。

2. 長期控制---促進腎臟合成D激素(與腸鈣吸收 有關(guān))。甲狀旁腺激素控制血鈣第18頁/共92頁甲狀旁腺激素(PTH)甲狀旁腺激素由甲狀旁腺產(chǎn)生，主要功能是將血鈣維持于一很窄的范圍內(nèi)。當離子鈣下降后，甲狀旁腺的主細胞分泌PTH。換言之，PTH的分泌與血鈣有關(guān)。PTH通過多種不同機制升高血鈣：1、促進骨脫礦化和吸收；2、促進腎臟對尿鈣的吸收(小管重吸收鈣)；3、促進腎臟合成D繳素；4、增加腸道鈣吸收的有效性；5、升高血鈣(血漿游離鈣與PTH負相關(guān))。通過抑制腎小管對磷的吸收，降低血磷就能達到升高游離鈣的目的。更多的…...第19頁/共92頁甲狀旁腺激素(PTH)PTH的總體作用是升高血鈣，降低血磷，其三個主要靶器官是：骨、腎和胃腸道。PTH起效快，能迅速、恒定地調(diào)節(jié)血鈣。更多的…...第20頁/共92頁年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學1.由于年齡增大，營養(yǎng)和消化能力的改變使人們從食物中獲取的普通VitD減少。2.日照減少使皮膚內(nèi)VitD合成不足。腎臟中合成D激素的酶對甲狀旁腺激素不敏感

(PTH在正常情況下可加強

D激素的合成)。年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松是因D激素活性下降而引起的。正常情況下，隨著年齡增大，VitD的活性代謝物-D激素水平下降。D激素第21頁/共92頁D激素促進腸鈣離子吸收。因此

D激素不足可引起腸鈣吸收下降。此外，隨著年齡增加，腸道對D激 素的敏感性下降(D激素抵抗)，又 進一步造成腸鈣吸收下降。D激素Ca2+吸收年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學第22頁/共92頁

甲狀旁腺反應性地增加分泌甲狀旁腺 激素(PTH)，使PTH活性增加。腸鈣吸收減少使血鈣降低。PTH活性D激素Ca2+吸收年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學第23頁/共92頁PTH分泌和活性增加使骨吸收加快， 使皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨骨量和骨密度下降。PTH活性骨吸收D激素Ca2+吸收年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學第24頁/共92頁PTH分泌和活性的升高也會減弱骨 形成，因為PTH刺激結(jié)合蛋白的分 泌，從而使骨形成因子失活。PTH活性骨吸收骨形成D激素Ca2+吸收年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學第25頁/共92頁D激素下降也可通過減少TGF-(另一種 骨生長因子)的分泌而減弱骨形成。骨吸收增加，骨形成下降使骨量和骨密 度減少。骨量和骨密度的下降以股部(髖 股部)的皮質(zhì)骨最為明顯。PTH活性骨吸收骨形成骨密度D激素Ca2+吸收年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學第26頁/共92頁隨著增齡，骨折的總體發(fā)生率升高，其臨床類型也會發(fā)生變化。女性中的骨折--隨年齡而改變(%)年齡80歲腕部

5年齡60歲

椎體

2.5股骨

0.6腕部

15椎體

7.5股骨

6×10×3×3Modifiedfrom:L.A.Avioli,TheOsteoporosisSyndrome,p.36.骨質(zhì)疏松=骨小孔第27頁/共92頁在發(fā)生骨折之前，年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松是沒有 癥狀的。輕微外力，如打噴嚏、彎腰或舉重物 都會造成腰椎壓縮性骨折。年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松，如前所述，主要高發(fā)髖部骨折。髖部骨折是老年人最主要的致殘和致死原因。骨折易感性骨量和骨密度年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學第28頁/共92頁骨折易感性骨量和骨密度老年人骨折發(fā)生率的升高不僅僅是因為骨量和骨密度下降而導致骨變?nèi)醯慕Y(jié)果，也是跌倒趨勢增加的結(jié)果。

老年人易出現(xiàn)：1. 肌無力2. 平衡感下降3. 精神狀態(tài)下降4. 活動受限5. 視力下降跌倒傾向年齡相關(guān)(II型)

骨質(zhì)疏松--病理生理學第29頁/共92頁長期糖皮質(zhì)激素治療最不良后果之一就是對骨組 織的損傷，其病理結(jié)果就是骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激 素引起的骨質(zhì)疏松被單獨列為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(有 時稱為III型骨質(zhì)疏松)。糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松是最常見的繼發(fā)性骨 質(zhì)疏松，是造成男性骨質(zhì)疏松的主要原因(女性以 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松最多見)。糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松---病理生理糖皮質(zhì)激素過多第30頁/共92頁糖皮質(zhì)激素通過兩個機制造成血鈣的相對下降。1、增加尿鈣排泄；2、降低腸鈣吸收。血鈣糖皮質(zhì)激素過多糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松---病理生理第31頁/共92頁甲狀旁腺的過度活躍(稱為糖皮 質(zhì)激素引起的繼發(fā)性甲旁亢)使 骨吸收增強。PTH升高所引起的骨吸收增加是 糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的原因 之一。血鈣下降使甲狀旁腺對PTH的分 泌增加，提高PTH活性。PTH骨吸收血鈣糖皮質(zhì)激素過多糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松---病理生理第32頁/共92頁糖皮質(zhì)激素除增加骨吸收外，還 減弱骨形成。這是它抑制成骨細 胞的礦化活性和膠原合成的結(jié)果。 糖皮質(zhì)激素還能增加破骨細胞的骨 吸收。骨吸收增強(因PTH活性提高)和骨 形成下降(因成骨細胞活性下降)

導致骨量和骨密度下降。骨密度和骨量PTH骨吸收骨形成

血鈣糖皮質(zhì)激素過多糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松---病理生理第33頁/共92頁糖皮質(zhì)激素通過降低骨量和骨密 度而使骨變脆。長期使用糖皮質(zhì) 激素治療使肌肉無力，肌肉組織 萎縮。

因此，糖皮質(zhì)激素不僅增加了因 跌倒而造成的骨折危險性，它還 增加了跌倒本身的危險性。

糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松---病理生理跌倒危險性骨密度和骨量PTH骨吸收骨形成

血鈣糖皮質(zhì)激素過多第34頁/共92頁非藥物治療最簡單的方法有推薦部分和注意事項。推薦改變飲食-用含鈣食品，如奶制品。養(yǎng)成經(jīng)常進行體力活動的生活方式-能促進骨的生長和肌力的提高。減少在家中引起跌倒的因素-拿掉障礙物，增加照明。避免含磷食品(肉類和軟飲料等)。減少飲酒-酒精會降低細胞對鈣和D激素的攝取，酒精具有直接的抗成骨細胞作用。不吸煙-吸煙會增加雌激素的降解，降低機體體力活動的能力。不使用會增加跌倒的藥物(鎮(zhèn)靜劑和催眠藥)。注意事項非藥物治療骨質(zhì)疏松治療---一般治療第35頁/共92頁試驗性治療：-PTH-肽類生長因子-鍶劑-前列腺素-黃酮類化合物食物添加劑和補充維生素活性D激素代謝物－抗骨吸收劑和促骨形成劑 氟化物鈣劑同化類固醇鈣三醇抗骨吸收劑激素替代治療降鈣素SERMS二膦酸鹽普通VitD3阿法骨化醇促骨形成劑骨質(zhì)疏松治療---一般治療第36頁/共92頁促骨形成劑氟化物討論氟化物是一種無機物。氟鹽可沉積在骨內(nèi)。氟離子整合到羥磷灰 石晶體網(wǎng)格中，取代羥基，形成氟磷灰石。這一非生理性的結(jié)構(gòu) 對骨組織來說是一個“陌生人”。因此，雖然它不易被吸收，但“氟 化的骨”更易發(fā)生骨折。

用氟磷灰石取代羥磷灰石可間接抑制破骨細胞活性，然而有時這 會造成慢性氟中毒。含氟的異常骨組織雖然很硬，但更脆。這種 現(xiàn)象可造成骨硬化癥，表現(xiàn)為微小骨折，使牙釉質(zhì)發(fā)生蛻化。骨質(zhì)疏松治療---一般治療第37頁/共92頁同化類固醇，如睪酮對性功能減退的男性骨質(zhì)疏松(雖然更為少 見，但和停經(jīng)的婦女相似)治療是很有效的。對于性功能正常的 男性，還沒有治療取得效果的依據(jù)。同化類固醇直接增加成骨細胞活性。它們對骨折也有間接的作用 －可改善肌力和患者的活動性。同化類固醇治療的主要問題是男性化作用：可刺激男性第二性征 的出現(xiàn)，如面部多毛、痤瘡。這些現(xiàn)象顯然會降低患者對治療的 順應性。此外，同化類固醇對血脂也有不利的影響。促骨形成劑同化類固醇討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第38頁/共92頁1. 可能造成肝功能受損2. 由于有男性化作用，因此順應性差3. 增加心血管疾病的危險性4. 增加前列腺癌的危險性現(xiàn)在，臨床上還沒有一種促骨形成劑在生物利用度、藥效學和毒性作用方面都有令人滿意的特點。抗骨吸收劑同化類固醇副作用骨質(zhì)疏松治療---一般治療第39頁/共92頁二膦酸鹽能整合到骨鈣晶體中。當破骨細胞吸收骨時，它們就從這些晶體中被釋放出來。從鈣晶體中釋放出來后，二膦酸鹽就可抑制破骨細胞性骨吸收。這就是二膦酸鹽可以用來進行抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)。二膦酸鹽可增加椎體和髖部的BMD，降低非腰椎骨折的發(fā)生。Shiraki等人的比較研究并未發(fā)現(xiàn)阿倫膦酸鈉在降低骨質(zhì)疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有優(yōu)勢。二膦酸鹽對破骨細胞的確切作用機制還不清楚。但由于它會抵抗酶的消化，因此會在骨內(nèi)停留很長的時間，半衰期可長達10年。隨著時間的延長，二膦酸鹽引起的骨吸收抑制會造成骨形成的抑制，因為兩者是緊密相關(guān)的。抗骨吸收劑二膦酸鹽討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第40頁/共92頁1. 阿倫膦酸鈉有以下副作用－腹痛、消化不良、食道潰瘍、吞咽困難和腹脹。2. 所有二膦酸鹽口服后的腸道吸收均很差。3. 二膦酸鹽，尤其是阿倫膦酸鈉會刺激食道粘膜。因此患者要在服藥后禁食30分鐘，同時還要保持站位或坐位以防食道刺激(因此二膦酸鹽不能用于臥床的患者)。直到第一次進餐后，才能躺下。4. 如果同時服用鈣劑和其他口服藥物，會干擾阿倫膦酸鈉的吸收。 除純水外的任何飲料都會干擾二膦酸鹽的吸收。5. 胃腸不適－便秘、腹瀉和腹痛。抗骨吸收劑二膦酸鹽副作用骨質(zhì)疏松治療---一般治療第41頁/共92頁SERMS(SelectiveEstrogenReceptorModulatorS)“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”是一種可以升高和降低體內(nèi)雌激素受體介導活性的類固醇激素。即SERMS在某些組織內(nèi)起雌激素激動劑的作用(增加雌激素受體介導的細胞內(nèi)活性)，而在另一些組織中起拮抗劑的 作用(抑制雌激素受體介導的細胞內(nèi)活性)。由于SERMS在乳腺組織中起雌激素拮抗劑的作用，因此一開始時被稱為“抗雌激素劑”。但它對骨組織和心血管組織有良好的作用,這和雌激素一樣。雷洛昔芬可增加腰椎和髖骨的骨密度，降低椎體骨折的危險性，但沒有依據(jù)可以證明它可以降低非椎體骨折。和HRT一樣，雷洛昔芬可以降低血漿LDL和總膽固醇。SERMS在治療絕經(jīng)后婦女時有一個嚴重的問題，那就是它不像雌激素那樣可以緩解停經(jīng)癥狀。抗骨吸收劑SERMS討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第42頁/共92頁SERMS優(yōu)于HRT之處:SERMS可降低乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險性，不造成乳腺 腫脹、疼痛或陰道出血(所有這些都存在于HRT時)。

SERMS不及HRT之處：SERMS最主要的不足是會加重潮熱癥狀。在其主要的治療 人群中(絕經(jīng)婦女)，SERMS會明顯加重停經(jīng)癥狀。

SERMS不能緩解停經(jīng)癥狀，甚至有時會加重這些癥狀，這 就降低了患者治療的依從性。抗骨吸收劑SERMS討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第43頁/共92頁1. 雷洛昔芬不能降低非椎體骨折。2. 雷洛昔芬不能減少停經(jīng)癥狀。3. 反而會增加停經(jīng)癥狀。4. SERMS會造成機體的高凝狀態(tài)，增加自發(fā)性栓塞的可能性。

SERMS會增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率。5. 下肢疼痛。抗骨吸收劑SERMS副作用骨質(zhì)疏松治療---一般治療第44頁/共92頁從骨質(zhì)疏松的預防而言，在停經(jīng)后的10年內(nèi)使用HRT對輕度到 中度的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女有益。10年后HRT對骨的保護作用 下降。考慮到HRT的副作用以及可能會增加乳腺癌的風險，一 般不主張在停經(jīng)10年以上的婦女中用HRT。 在出現(xiàn)明顯的骨丟失之前就開始雌激素治療是十分有效的，為 維持其有益作用需長期使用。但長期雌激素治療會增加所有婦 女發(fā)生惡變的可能(尤其是乳腺癌)，特別是那些以前有良性乳 腺腫瘤的患者。HRT降低尿鈣的排出，會增加降鈣素的分泌，增加成骨細胞活 性，抑制骨吸收性細胞因子。雌激素對破骨細胞活性也有抑制 作用。抗骨吸收劑HRT討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第45頁/共92頁HRT的優(yōu)點：1. 緩解圍絕經(jīng)期癥狀(潮熱、性交痛)2. 降低骨丟失3. 降低LDL和甘油三酯(對人體有害的血脂)，升高HDL (對人體有益的血脂)4. 防止萎縮性陰道炎和尿道感染5. 可以口服或經(jīng)皮貼片給藥6. 可降低冠心病和中風的風險7. 可降低老年性癡呆的風險抗骨吸收劑HRT討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第46頁/共92頁HRT的缺點：1. 不能用于有乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌病史的婦女2. 治療5年時間以上會增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險性3. 不加用孕激素時，雌激素會增加子宮內(nèi)膜癌的危險(因 為雌激素是子宮粘膜增殖的促進因素，孕激素對此有 相反的作用)4. 發(fā)生血栓栓塞性事件的危險升高(包括肺栓塞)5. 單獨用HRT治療4年以上的婦女髖部骨丟失明顯增加6. 膽囊病變的發(fā)生率增加7. 老年婦女重新出現(xiàn)月經(jīng)會降低患者的順應性8. 對75歲以上婦女的療效還未得到肯定抗骨吸收劑HRT討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第47頁/共92頁降鈣素是甲狀腺合成、分泌的一種肽類激素，能直接抑制破骨細 胞活性而降低骨吸收。其結(jié)果是，降鈣素降低血鈣，需要口服補 充鈣劑。此外，一些研究表明降鈣素能刺激成骨細胞的骨形成。治療用的降鈣素制劑有兩種：人降鈣素和鮭魚降鈣素，都是合成 的制劑。由于是外源性的，因此使用降鈣素可能會有過敏反應的 危險。降鈣素有兩種給藥途徑：鼻噴劑或注射劑。方便的口服制 劑還沒有。降鈣素對骨痛有良好的作用，這可能與其中樞性鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。抗骨吸收劑降鈣素討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第48頁/共92頁優(yōu)點：1. 有中樞鎮(zhèn)痛效果，能緩解骨痛2. 降鈣素可升高椎體BMD，降低椎體骨折發(fā)生率。 由于是一些短期和小樣本試驗，因此有時結(jié)果不同。抗骨吸收劑降鈣素討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第49頁/共92頁缺點：1. 低骨轉(zhuǎn)換患者對降鈣素的療效較差。2. 給藥方式復雜：鼻噴劑的使用取決于患者的掌握程度，注 射劑需要患者每天到醫(yī)院來注射。3. 由于大多數(shù)制劑都是合成的，因此有發(fā)生過敏反應的危險。4. 降鈣素不增加近端股骨的骨密度。它只對腰椎骨密度有益。5. 連續(xù)使用2年以上會造成療效下降，這是由于出現(xiàn)了對降鈣 素的耐受性。6. 費用很高。抗骨吸收劑降鈣素討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第50頁/共92頁鈣三醇的主要缺點是它的各種副作用，如高鈣血癥的危險性。 鈣三醇的治療窗很窄，即治療濃度和中毒濃度的差異很小。

抗骨吸收劑和促骨形成劑鈣三醇討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第51頁/共92頁普通VitD是一種脂溶性物質(zhì)，在體內(nèi)的分布很廣，主要的形式是

25(OH)D3(是VitD在肝內(nèi)代謝后的產(chǎn)物)。因此，由大劑量VitD而 引起的血鈣升高很難糾正，而且糾正的速度很慢。由于普通VitD不是一種活性物質(zhì)，因此它對骨組織和腸鈣的吸收 只有很少的直接作用。這就很清楚說明為什么只有在很大的劑量 下才能使藥物發(fā)揮治療作用。但用很大劑量的普通VitD時，VitD

中毒的危險增加：VitD在體內(nèi)大量代謝為活性代謝物，而且不受 調(diào)控，使高鈣血癥的危險升高。食物添加劑和補充普通VitD3討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第52頁/共92頁補充普通VitD-缺點1. 對老年骨質(zhì)疏松患者很少能起到有效增加鈣吸收的作用。2. 對椎體骨折沒有有益的作用。3. 有關(guān)對髖骨骨折的作用尚存有爭議。食物添加劑和補充普通VitD3討論骨質(zhì)疏松治療---一般治療第53頁/共92頁食物添加劑和補充普通VitD3副作用1. 治療劑量有中毒的危險。2. 對升高的血鈣糾正較緩慢。骨質(zhì)疏松治療---一般治療第54頁/共92頁VitD320222324252627HOH3C6781112131415161718219123451019VitD3前體

CH2

HO120222324252627151617182178111213149654321910VitD3

阿法骨化醇---一應俱全！VitD3前體在皮膚內(nèi)自然轉(zhuǎn)變?yōu)閂itD3。這一轉(zhuǎn)變過程很慢，這樣，VitD3前體就成了向機體提供VitD3的“緩釋”劑。VitD3在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)化和從食物中的攝取都是機體獲得VitD的來源。因此很少需要補充普通VitD3。

第55頁/共92頁VitD325(OH)D325(OH)D3OHHOCH2

120222324252627151617182178111213149654321910阿法骨化醇---一應俱全！CH2

HO120222324252627151617182178111213149654321910VitD3

VitD3是沒有代謝活性的，還需經(jīng)過兩次轉(zhuǎn)化才能具有生理活性。第一次轉(zhuǎn)化稱為“25羥化”，發(fā)生于肝臟。25羥化是將羥基(OH)連接到25號碳原子上。這樣就形成了25-羥化VitD3(又以25(OH)D3表示)。肝臟的儲備功能巨大，在VitD的代謝合成過程中不是“麻煩制造者”，即使在肝硬化時也如此。因此，D激素合成途徑中25羥化不是問題。第56頁/共92頁VitD325(OH)D31,25(OH)2D3OH1,25(OH)2D3CH2

251HOOH阿法骨化醇---一應俱全！25(OH)D3OHHOCH2

12022232425262715161718217811121314965432191025(OH)D3需進一步羥化才能活化(與另一個OH基連接)。這步羥化是把OH基與1位碳連接，這步羥化發(fā)生在腎臟，在1-羥化酶的作用下生成1,25雙羥基D3(又稱1,25(OH)2D3)。第57頁/共92頁OHCH2

251HOOHVitD325(OH)D31,25(OH)2D31,25雙羥D3＝1,25(OH)2D3

這一分子稱為D激素或鈣三醇，是VitD的活性代謝物。

阿法骨化醇---一應俱全！腎臟的羥化過程是D激素合成代謝的“限速”步驟。隨著年齡的增加和停經(jīng)的開始，這一步合成代謝的受損程度最大。第58頁/共92頁由于阿法骨化醇的活化取決于正常生理，因此比鈣三醇(D激素)

更安全，后者具有完全的代謝活性，而且不受代謝控制(鈣三醇 會引起血漿D激素和鈣濃度的波動)外源性的鈣三醇主要在小腸發(fā)揮活性作用，而阿法骨化醇也能 在骨組織中積聚和活化，并直接作用于骨。因此阿法骨化醇在 治療骨質(zhì)疏松上比鈣三醇更有效

阿法骨化醇和D激素代謝

普通VitD阿法骨化醇D激素第59頁/共92頁阿法骨化醇轉(zhuǎn)變?yōu)镈激素后：1. 增加腸鈣吸收

2. 抑制破骨細胞的骨吸收活性

3. 增強成骨細胞的骨形成活性

4. 降低PTH分泌和其血漿水平，抑制骨吸收

5. 增強降鈣素的活性及其相關(guān)的抑制骨吸收活性

6. 提高椎體和非椎體部位的骨量和骨密度

7. 提高骨質(zhì)疏松患者的肌力

8. 減少骨質(zhì)疏松患者的跌倒傾向

9. 降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率

10. 降低骨質(zhì)疏松性骨痛和肌肉疼痛阿法骨化醇和D激素代謝

第60頁/共92頁阿法骨化醇比普通VitD能更顯著地提高D激素水平

阿法骨化醇治療可劑量依賴性地顯著提高D激素水平，而普通VitD不能。修改自Nishii2000對照

8060402000.05D激素濃度(pg/ml)

0.10.27.52575250(mg/Kg)阿法骨化醇普通VitDOVX顯著差異******第61頁/共92頁和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收。鈣吸收

75%33%阿法骨化醇

普通VitD

修改自Francis1996一項英國的隨機、對照、多中心研究對普通VitD,和阿法骨化醇進行了比較。研究進行了6個月，對46個經(jīng)攝片證實是骨質(zhì)疏松和椎體骨折的老年婦女進行了隨訪。第62頁/共92頁和普通VitD相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH

由于PTH的分泌是受血鈣控制的，因此阿法骨化醇比普通VitD更能顯著降低PTH的分泌。因為阿法骨化醇比普通VitD更能增加腸鈣的吸收。修改自Francis1996p<0.05(顯著差異）普通VitD阿法骨化醇血漿PTH(pmol/l)

2.52.42.32.22.12.002.6036月第63頁/共92頁和補鈣相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH因為阿法骨化醇可充分利用食物中的鈣，因此比補充鈣劑更能顯著降低血漿PTH。修改自Lakatos2000每天0.5-1ug阿法骨化醇

每天500mg鈣70605040血清PTH(pg/ml)

-4周0周6周6月12月p<0.05(和4周時比)p<0.05(和阿法骨化醇比)

*+24月36月+++*+*+*+*第64頁/共92頁1005020普通VitD

阿法骨化醇

血鈣或尿鈣(基值的％)

02040601005020時間(天)

普通VitD引起高鈣血癥的發(fā)生率較高,

而且難以糾正，糾正的速度也很慢1-羥化代謝物具有比以前其他形式的VitD(D2、D3、25(OH)D3)更快速糾正毒性作用的優(yōu)點。1-羥化代謝物快速起效的特點使劑量調(diào)整更精細、更快。

修改自Kanis1977第65頁/共92頁和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度修改自Nishii2000了解了阿法骨化醇在增加腸鈣吸收、促進骨形成和降低骨吸收方面比補充普通VitD更具優(yōu)勢后，就不難理解為什么阿法骨化醇在最重要的生理終點――提高骨量和骨密度上比普通VitD更好了。OVX0.050.10.27.52575250(mg/Kg)050100150200250對照

阿法骨化醇

普通VitD3

椎體(L2-L4)

BMD(mg/cm3)

****顯著差異

*第66頁/共92頁OVX0.050.10.27.52575250(mg/Kg)050100150200250對照

阿法骨化醇

普通VitD3

椎體(L2-L4)

BMD(mg/cm3)

****顯著意義

*和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度請注意，只有大劑量的普通VitD才能升高BMD，這樣大的劑量會極大增加高鈣血癥的危險。

修改自Nishii2000第67頁/共92頁和普通VitD相比，阿法骨化醇明顯增加骨力量和質(zhì)量

該研究對升高BMD和降低骨折率之間的聯(lián)系進行了研究，阿法骨化醇能提高骨力量和質(zhì)量。修改自Nishii2000骨力量

(kg/f)OVXP<0.001P<0.05*0.050.10.27.52575250(mg/Kg)020406080對照

阿法骨化醇

普通VitD

*******第68頁/共92頁在老年人群中另一個和骨質(zhì)疏松性骨折危險升高有關(guān)的重要生理指標是肌肉力量和肌力的下降。這是阿法骨化醇優(yōu)于普通VitD的又一方面。正常肌肉細胞活動時需要有適量的鈣內(nèi)流。活性VitD代謝物在維持正常的肌肉生理上是與其提高腸鈣吸收相聯(lián)系的。阿法骨化醇對肌肉細胞有額外的直接有益的作用。阿法骨化醇可增加肌肉細胞中的能量物質(zhì)(ATP和磷酸肌酐)，同時增加快速運動纖維(FTa纖維)的量和相對比例。Sorensen1979第69頁/共92頁結(jié)構(gòu)性肌纖維能量供應物質(zhì)能量供應物質(zhì)4.64.23.83.4P<0.01IIIC(mmol/kg)ATP201816P<0.01IIIC14(mmol/kg)磷酸肌酐

IIIC1.52.53.54.55.5FTa纖維103

xFiberarea(mm2)阿法骨化醇可提高肌肉質(zhì)量---增加能量

供給和改善結(jié)構(gòu)的完整性I=骨質(zhì)疏松患者治療前水平II=骨質(zhì)疏松患者治療后水平C =年齡配對的非骨質(zhì)疏松對照者得到作者同意，復制自Sorensen1979第70頁/共92頁平均％改善程度504030201000122436(月)

607080普通VitD

阿法骨化醇************P=0.0091P=0.0012P=0.0001阿法骨化醇在治療骨質(zhì)疏松性骨痛和肌痛方面

的效果比普通VitD好疼痛評分的比較(4點法)以%改善程度表示。阿法骨化醇組在治療36個月后的疼痛評分改善程度顯著高于治療24個月和12個月后的效果。Ringe1999Ringe和Co等在一項開放研究中就1mg/天阿法骨化醇和普通VitD對糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松疼痛評分進行了比較。第71頁/共92頁小時08001200160020002400040008001200服用鈣三醇服用阿法骨化醇血漿D激素水平

服用阿法骨化醇后形成的D激素具有持續(xù)、穩(wěn)定的

特點，而服用鈣三醇后，D激素會脈沖式進入血循環(huán)阿法骨化醇能恒定地逐步轉(zhuǎn)變?yōu)镈激素，使后者能均衡地分布于胃腸道和骨等靶器官。修改自Ogata1990第72頁/共92頁阿法骨化醇治療后發(fā)生高鈣血癥的危險比鈣三醇少因為1,25(OH)2D3可直接作用于腸道，因此和1(OH)D3相比，鈣三醇治療時，它直接增加腸鈣吸收的作用程度超過了直接抑制PTH分泌的作用。腸鈣吸收較大，則造成高鈣血癥的風險也較高。

1(OH)D3可能是一種比1,25(OH)2D3更安全的治療。

有很多證據(jù)都說明鈣三醇治療時發(fā)生高鈣血癥的危險升高。Akesson1997第73頁/共92頁……研究提示成骨細胞含有25羥化酶，能將1(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)?,25(OH)2D3，雖然服用1(OH)D3后的血清1,25(OH)2D3濃度低于服用1,25(OH)2D3時的濃度，但服用1(OH)D3后骨內(nèi)的1,25(OH)2D3濃度顯著高于服用1,25(OH)2D3后的濃度。

阿法骨化醇可在靶器官(骨)內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為活性 代謝物，因此發(fā)生高鈣血癥的風險較小。Avioli1999第74頁/共92頁研究發(fā)現(xiàn)用阿法骨化醇后的骨/血液比值是用鈣三醇的2倍。用藥后的時間(小時)相對分布比

240.30.20.1048729601,25(OH)2D31a(OH)D3骨中的放射活性血漿中的放射活性

比值＝Orimo1994Orimo等對服用阿法骨化醇和鈣三醇后1,25(OH)2D3

的相對分布比(骨/血液)進行了研究。在服用放射標記的阿法骨化醇和鈣三醇后，分別測定骨和血液中具有放射性的鈣三醇濃度，并計算其比值。第75頁/共92頁通過用DEXA測定椎體BMD。雖然骨轉(zhuǎn)換加快，骨吸收增強，但經(jīng)阿法骨化醇治療后骨丟失減少。修改自Kato1997BMD較基值的％變化

100989694929000510(月)

150.25mg/dayp=0.003

對照p=0.006Vs

對照

*0.5-0.75mg/day*****人工誘發(fā)絕經(jīng)以后出現(xiàn)的絕經(jīng)后骨丟失明顯增加。在一項前瞻性研究中，61例雙側(cè)卵巢切除的婦女分為3組：對照組、每天0.25mg阿法骨化醇和每天0.5～0.75mg阿法骨化醇。阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松第76頁/共92頁一項開放、對照、前瞻性研究就阿法骨化醇對絕經(jīng)后椎體骨丟失的預防作用進行了研究。“治療組的椎體骨密度沒有變化，而對照組在2年后顯著下降”Pouilles1992和基值相比，P<0.05

P<0.005210-1-2-3對照

阿法骨化醇BMD(%)

06121824*月

*****阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松第77頁/共92頁Shiraki等進行了3年的前瞻性、隨機、開放的臨床試驗，目的是評價阿法骨化醇提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨密度、降低骨折率的作用。

“365個老年骨質(zhì)疏松婦女(平均年齡67歲)隨機分為2個年齡配對的組別：

a)1(OH)D3組，每天1mg1(OH)D3和200mg鈣劑

b)

鈣劑組，每天只用200mg鈣劑…。”發(fā)現(xiàn)提示：每天1mg1(OH)D3治療可防止椎體骨丟失，在3年的臨床試驗中可降低所有臨床骨折的發(fā)生率。Shiraki2000阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松第78頁/共92頁24168030406070120血漿D激素

小時

805041220正常青年人骨質(zhì)疏松癥患者11010090P<

0.05P<

0.01P<

0.01P<

0.05P<

0.01這些圖說明骨質(zhì)疏松患者的腎臟功能活性降低。骨質(zhì)疏松患者的腎臟在PTH刺激下產(chǎn)生的D激素明顯減少。修改自

Lau1999阿法骨化醇治療老年性骨質(zhì)疏松第79頁/共92頁

月

髖部骨折的累計比例100888400624121830364248普通VitD

安慰劑

當醫(yī)生準備對老年患者進行治療以防止髖部骨折時，必須考慮以下圖表中的結(jié)果。每天400IU的普通VitD治療3年不能降低老年人的髖部骨折率。修改自Lips1996阿法骨化醇治療老年性骨質(zhì)疏松第80頁/共92頁6420-100515BMD的百分比變化

觀察時間(年)10-5135阿法骨化醇

安慰劑

-15P<0.01阿法骨化醇治療的患者骨密度顯著升高6%，對照組下降11%。這是從5年的回顧性隨訪研究中得出的結(jié)果，有顯著意義。修改自Shiraki1993阿法骨化醇治療老年性骨質(zhì)疏松第81頁/共92頁非椎體骨折(每1000病人年)

阿法骨化醇

安慰劑

17167100604020801201401601