類風(fēng)濕因子檢測試劑盒臨床試驗方案第一頁，共26頁。有限公司現(xiàn)委托北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行類風(fēng)濕因子IgG檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附法)的臨床試驗工作，這項產(chǎn)品由公司研制、生產(chǎn)，屬于自身免疫疾病類診斷試劑。下面提供該產(chǎn)品的試驗方案以及倫理事宜的說明供各位專家審閱第二頁，共26頁。公司簡介——生產(chǎn)多種醫(yī)學(xué)實驗診斷試劑的跨國公司，主要致力于抗體的血清學(xué)檢測，從而為自身免疫性疾病，感染性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病的診斷提供敏感而特異的實驗室指標(biāo)。

第三頁，共26頁。臨床試驗臨床試驗的背景

RF是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）血清中針對IgGFC片段上抗原表位的一類自身抗體，類風(fēng)濕因子陽性患者較多伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如皮下結(jié)節(jié)及血管炎等

約90%RA患者的RF呈陽性。某些自身免疫病，如冷球蛋白血癥、進(jìn)行性全身性硬化癥、干燥綜合征、SLE等患者都有較高的陽性率；一些其他疾病如血管炎、肝病、慢性感染也可出現(xiàn)RFRF是由于感染因子（細(xì)菌、病毒等）引起體內(nèi)產(chǎn)生的以變性IgG（一種抗體）為抗原的一種抗體，故又稱抗抗體。常見的類風(fēng)濕因子有IgM型、IgG型IgA型和IgE型。人體內(nèi)普遍存在著類風(fēng)濕因子，并起著一定的生理作用第四頁，共26頁。試劑盒中每個微孔板條有8個可拆分的包被IgG的微孔。第一次溫育時，稀釋后的樣本在微孔中反應(yīng)。如果樣本陽性，特異性IgG抗體（包括IgA和IgM）。為了檢測結(jié)合的抗體，加入酶標(biāo)抗人IgG（酶結(jié)合物）進(jìn)行第二次溫育。然后加入酶底物，發(fā)生顏色反應(yīng)。產(chǎn)品的工作原理、特點酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)第五頁，共26頁。產(chǎn)品的適應(yīng)癥或功能預(yù)期用途：用于體外半定量或定量檢測人血清或血漿中的抗類風(fēng)濕因子IgG適應(yīng)癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第六頁，共26頁。臨床試驗的項目內(nèi)容和目的以國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的體外診斷試劑盒為對比試劑(包括第三方對比試劑），公司研制的RFIgG檢測試劑盒(ELISA法)（以下簡稱“試劑”）與對比試劑分別對同一患者血清或者血漿樣本進(jìn)行平行、雙盲檢測對試劑檢測臨床樣本的靈敏度、特異性、總符合率、陽性預(yù)期值、陰性預(yù)期值等進(jìn)行評價第七頁，共26頁。總體設(shè)計樣本來源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)樣本收集、保存、運(yùn)輸方法等

研究方法選擇臨床研究的試驗過程第八頁，共26頁。樣本來源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)樣本來源:根據(jù)臨床試驗要求收集臨床常規(guī)檢測后剩余的血清或者血漿樣本，同時收集高脂、高膽紅素等干擾樣本入選標(biāo)準(zhǔn):收集的樣本，要求有患者的基本病歷資料。樣本類型為人血清或EDTA、肝素或檸檬酸抗凝的血漿

排除標(biāo)準(zhǔn):沒有按照要求保存的樣本。樣本體積不能夠滿足檢測要求的樣本第九頁，共26頁。樣本保存和運(yùn)輸保存在室溫下的樣品不要超過8小時如果不能在8小時內(nèi)完成檢測，請將樣品冷藏2-8℃保存如果不能在48小時內(nèi)完成檢測，或者需要將樣品進(jìn)行運(yùn)輸，請將樣品保存在-20℃或者更低的溫度下。冷凍的樣品在解凍之后，檢測之前，必須充分混勻第十頁，共26頁。研究方法選擇臨床研究試劑：RFIgG檢測試劑盒(ELISA法)臨床對比試劑：國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的體外診斷試劑盒第十一頁，共26頁。臨床研究的試驗過程樣本編盲：將收集后的血清或者血漿樣本隨機(jī)編盲樣本檢測：依據(jù)歐蒙試劑和臨床對比試劑說明書，臨床試驗單位對編盲后樣本進(jìn)行檢測，并給出檢測結(jié)果解盲：由臨床試驗單位對樣本結(jié)果進(jìn)行解盲，結(jié)果不一致的樣本，采用其它第三方試劑進(jìn)行檢測或者參考臨床診斷結(jié)果進(jìn)行結(jié)果評價對檢測結(jié)果進(jìn)行匯總：計算歐蒙試劑臨床檢測的靈敏度、特異性、總符合率、陽性預(yù)期值、陰性預(yù)期值等統(tǒng)計學(xué)結(jié)果臨床試驗單位負(fù)責(zé)給出詳細(xì)臨床試驗數(shù)據(jù)和臨床報告第十二頁，共26頁。臨床評價方法比對試劑歐蒙試劑陽性陰性合計陽性真陽性a假陽性ba+b陰性假陰性c真陰性dc+d總數(shù)a+cb+dN臨床檢測的靈敏度、特異性、總符合率、陽性預(yù)期值、陰性預(yù)期值等統(tǒng)計學(xué)結(jié)果靈敏度=a/(a+c)×100%；特異度=d/(b+d)×100%；總符合率=(a+d)/(a+b+c+d)PPV=a/(a+b)×100%；NPV=d/(c+d)×100%第十三頁，共26頁。臨床試驗持續(xù)時間及其確定理由本次試驗中涉及的抗RF-IgG抗體陽性血清或者血漿樣本相對容易收集，臨床試驗周期暫定為1個月第十四頁，共26頁。每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由根據(jù)國食藥監(jiān)械[2007]240號發(fā)布的《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱“臨床導(dǎo)則”），歐蒙試劑屬于進(jìn)口二類體外診斷試劑。因此，要求臨床驗證至少要在二家省級以上醫(yī)院進(jìn)行實施，總樣本數(shù)不少于200人份本臨床試驗機(jī)構(gòu)將承擔(dān)不低于100人份的臨床試驗，其中高脂、高膽紅素等干擾樣本不低于5例第十五頁，共26頁。選擇對象范圍﹑數(shù)量及選擇理由臨床試驗過程中，為了避免給患者帶來額外的樣本采集負(fù)擔(dān)，因此本臨床研究過程中選擇常規(guī)檢測后剩余的血清或者血漿樣本進(jìn)行臨床檢測效果的評價本臨床研究擬評價的樣本數(shù)量不低于100人份第十六頁，共26頁。副作用預(yù)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施本次臨床試驗的血清或者血漿樣本均不排除有HIV、HBV、HCV及其他可能潛在的病毒等，具有一定的感染性，因此，檢測過程中要求嚴(yán)格按照生物安全有關(guān)規(guī)定執(zhí)行第十七頁，共26頁。臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法采用SPSS或者SAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析第十八頁，共26頁。關(guān)于倫理事宜的說明本次臨床驗證試驗的目的是對歐蒙醫(yī)學(xué)實驗診斷股份公司研制生產(chǎn)的“類風(fēng)濕因子IgG檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附法)”進(jìn)行臨床應(yīng)用性能的評價本次臨床驗證試驗采用患者常規(guī)檢測后剩余的血清或者血漿樣本，僅限于體外診斷，不與人體發(fā)生任何接觸，因此不會對人體產(chǎn)生任何不良影響本次臨床驗證將不會動用患者的任何病歷資料，基于上述原因，患者可以不簽署知情同意書第十九頁，共26頁。各方承擔(dān)的職責(zé)實施者責(zé)任：（1）與醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同設(shè)計、制定臨床試驗方案，簽署雙方同意的臨床試驗方案及合同（2）向醫(yī)療機(jī)構(gòu)免費提供如下試劑盒：（3）本臨床試驗所需的類風(fēng)濕因子IgG檢測試劑盒；可能采用第三方試劑盒承擔(dān)臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)責(zé)任：（1）應(yīng)當(dāng)熟悉實施者提供的有關(guān)資料，并熟悉受試產(chǎn)品的使用；（2）與實施者共同設(shè)計、制定臨床試驗方案，雙方簽署臨床試驗方案；（3）提出臨床試驗報告，并對報告的正確性及可靠性負(fù)責(zé)；（4）對實施者提供資料負(fù)有保密義務(wù)，對試驗結(jié)果和過程不得向第三方透漏第二十頁，共26頁。各方承擔(dān)的職責(zé)臨床試驗單位負(fù)責(zé)組織、協(xié)調(diào)臨床試驗按照臨床試驗方案嚴(yán)格實施，并負(fù)責(zé)臨床試驗數(shù)據(jù)的管理、校對工作。實施者委托北京美爾斯特醫(yī)藥科技有限公司作為本臨床研究的代理公司，負(fù)責(zé)臨床試驗的實施。如試驗過程中出現(xiàn)任何與研究方案不符的情況，北京美爾斯特醫(yī)藥科技有限公司應(yīng)及時向?qū)嵤┱吆陀嘘P(guān)部門匯報第二十一頁，共26頁。臨床試驗人員第二十二頁，共26頁。臨床試驗的項目內(nèi)容和目的用公司診斷試劑盒與相應(yīng)的對比試劑盒進(jìn)行比對試驗，評價自身免疫性肝病患者中相應(yīng)指標(biāo)的陽性率、臨床靈敏度和特異性。試劑盒管理類別：II類風(fēng)險評估

體外檢測。所用標(biāo)本為風(fēng)濕免疫科常規(guī)檢測剩余血清或血漿，不需單獨采集，并且雙方承諾標(biāo)本僅用于本臨床試驗，保證不用于其他項目的檢測或評價。對受試者基本無風(fēng)險。臨床試驗內(nèi)容及風(fēng)險第二十三頁，共26頁。臨床試驗流程隨機(jī)留取臨床常規(guī)檢測患者血清或血漿標(biāo)本應(yīng)對標(biāo)本進(jìn)行編號，并同時記錄標(biāo)本提供者的相關(guān)信息（性別、年齡、臨床診斷等）按照試劑盒操作說明，同時用待評價試劑盒和對比試劑盒對待測標(biāo)本進(jìn)行評價統(tǒng)計試驗結(jié)果，對雙方試劑盒檢測結(jié)果不一致的標(biāo)本由第三方試劑盒再進(jìn)行確認(rèn)按照《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指