第一章緒論重點(diǎn)、難點(diǎn)1.毒理學(xué)及現(xiàn)代毒理學(xué)定義2.毒理學(xué)研究領(lǐng)域3.3RS原則現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/20232第一節(jié)毒理學(xué)概述

什么是毒理學(xué)？毒理學(xué)(toxicology)——研究外源化學(xué)物(xenobiotics)對生物體的損害作用（adverseeffects）及其生物學(xué)機(jī)制的學(xué)科。現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/20233現(xiàn)代毒理學(xué)的概念班以毒物為工具，研究外源化學(xué)、物理（放射性核素、微波）和生物因素（生物毒素等）對生物體（Livingorganisms）和生態(tài)系統(tǒng)（ecosystem）的損害作用/有害效應(yīng)（adverse/harmfuleffects）與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/20234現(xiàn)代毒理學(xué)的2個(gè)鮮明特征和2個(gè)基本功能現(xiàn)代毒理學(xué)不但是一門基礎(chǔ)學(xué)科，也是一門應(yīng)用學(xué)科，其與醫(yī)學(xué)科學(xué)和生命科學(xué)廣泛聯(lián)系與交叉滲透。安全性評價(jià)功能與危險(xiǎn)度評定功能。現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/20235*描述毒理學(xué)(Descriptivetoxicology)*機(jī)制毒理學(xué)(Mechanistictoxicology)*管理毒理學(xué)(Regulatorytoxicology)毒理學(xué)主要三大研究領(lǐng)域管理毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)描述毒理學(xué)危險(xiǎn)度評價(jià)現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期一

一、描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology）：

通過觀察（人體及其他生物）和動物毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)并鑒定外源化學(xué)物毒性大小、危險(xiǎn)程度等信息，為化學(xué)物的毒作用機(jī)制研究提供重要線索，是毒理學(xué)研究的基礎(chǔ)。現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/20237

研究毒物對生物體產(chǎn)生毒性作用（包括與人體有關(guān)或無關(guān)的有害作用）的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制，是毒理學(xué)研究的深入。毒物作為研究工具，可進(jìn)一步加深對生命科學(xué)如生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等的了解。

二、機(jī)制毒理學(xué)

（mechanistictoxicology）現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/20238機(jī)制毒理學(xué)研究資料在應(yīng)用毒理學(xué)領(lǐng)域中的主要用途：①證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動物中所觀察到的損害作用（癌癥、出生缺陷等）。如有機(jī)磷殺蟲劑（OPI）②驗(yàn)證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動物中的有害效應(yīng)。如糖精。③設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。如反應(yīng)停。④進(jìn)一步加深對基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解。如河豚毒素。現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期一三、管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology）：

根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府有關(guān)部門制定相關(guān)法律法規(guī)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及管理措施并付諸實(shí)施，以確保化學(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。是毒理學(xué)的主要目的。現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202310毒理學(xué)的學(xué)科領(lǐng)域及其地位：法醫(yī)毒理學(xué)（forensictoxicology）：三級臨床毒理學(xué)（clinicaltoxicology）：三級環(huán)境毒理學(xué)（environmentaltoxicology）：生態(tài)毒理學(xué)（ecotoxicology）（二級）……現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/2023毒理學(xué)在醫(yī)學(xué)中處于何種地位？國家基金學(xué)科代碼（C生命科學(xué)部）C01基礎(chǔ)生物學(xué)C0111生態(tài)學(xué)（一級）C011107毒理生態(tài)學(xué)（二級）C03醫(yī)學(xué)與藥學(xué)C030101環(huán)境衛(wèi)生學(xué)（二級）C03010103環(huán)境毒理學(xué)（三級）C030105毒理學(xué)（二級）C03010501分子遺傳毒理學(xué)（三級）C03010502神經(jīng)毒理學(xué)（三級）C0304藥物學(xué)（一級）C030406藥物毒理學(xué)（二級）現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202312《授予博士、碩士學(xué)位和培養(yǎng)研究生的學(xué)科、專業(yè)目錄》

學(xué)科門類：醫(yī)學(xué)（10）1001基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（一級學(xué)科）1002臨床醫(yī)學(xué)（一級學(xué)科）1003口腔醫(yī)學(xué)（一級學(xué)科）1004公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)（一級學(xué)科）100405衛(wèi)生毒理學(xué)（二級學(xué)科）1007藥學(xué)（一級學(xué)科）現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202313如何理解“毒理學(xué)既是一門科學(xué)，又是一門藝術(shù)”？科學(xué)性：觀察與收集各種毒理學(xué)信息↓

形成各種猜測、觀點(diǎn)、推測、假設(shè)和理論↓

藝術(shù)性：預(yù)測對于人群或其他生物的毒性（二者相互聯(lián)系，但有時(shí)很難把握）同學(xué)們能否舉例說明之。現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202314第二節(jié)毒理學(xué)簡史一、學(xué)科萌芽期中毒－解毒

在古代的中國、埃及、印度、希臘、羅馬和阿拉伯等均有大量史料。“神農(nóng)嘗百草”；飲鴆止渴；煉丹術(shù)與汞中毒；箭毒；砒霜，……。現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202315神農(nóng)氏（炎帝）及其功績現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202316箭毒木（見血封喉）現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202317《埃伯斯紙草文稿》(EbersPapyrus)

現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202318Hippocrates（460-377BC）

希波克拉底——現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父

我不得將危險(xiǎn)藥品給予他人，并不作該項(xiàng)指導(dǎo)，雖有人請求亦必不與之。……現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202319MithridatesVI（120-63BC）

臨床毒理學(xué)之父現(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202320二、學(xué)科形成期(16世紀(jì)-20世紀(jì)初)帕拉切爾蘇斯的至理名言：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy.現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期一

天下無一物，敢稱沒有毒；良藥或毒藥，劑量最清楚。萬物，皆毒也，適病之量是為藥，濫用之?dāng)?shù)則成毒。大千世界兮，何物無毒也；適之救命丹，過量追魂散。大家還可以貢獻(xiàn)好的譯文！現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202322化學(xué)物物種LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化鈉小鼠4,000硫酸亞鐵大鼠1,500硫酸嗎啡大鼠900苯巴比妥鈉鹽大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的寧大鼠2煙堿大鼠1d-筒劍毒堿大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二惡英豚鼠0.001肉毒桿菌毒素大鼠0.00001

某些化學(xué)物的半數(shù)致死量（LD50）現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202323瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493-1541)意大利內(nèi)科醫(yī)生Ramazzini(1633-1714)：鉛中毒英國外科醫(yī)生Pott(1714-1788)：化學(xué)致癌意大利內(nèi)科醫(yī)生Fontana(1720-1853)：進(jìn)一步發(fā)展了靶器官毒性概念。西班牙醫(yī)生Orfila（1878-1853）：現(xiàn)代毒理學(xué)和法醫(yī)毒理學(xué)的奠基人，系統(tǒng)利用實(shí)驗(yàn)動物的首位科學(xué)家，并發(fā)展了在組織和體液中鑒定毒物的化學(xué)分析方法。Megendie、Bernard：對依米丁、士的寧和箭毒、CO中毒的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。學(xué)科形成期的部分代表人物現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202324三、學(xué)科發(fā)展期第二次世界大戰(zhàn)對毒理學(xué)的推動：藥品、農(nóng)藥、軍需品、合成纖維等。多種中毒事件促進(jìn)毒理學(xué)的發(fā)展：砷中毒（梅毒治療藥物胂凡納明，六0六）鉛中毒（含鉛汽油，油漆等）：玩具召回磺胺醑劑事件：反應(yīng)停（Thalidomide）事件：海豹樣畸形

“水俁病”（甲基汞中毒），……現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202325歷史上的重大二甘醇中毒事件●磺胺酏劑事件，1937年美國一家公司的主任藥師瓦特金斯（HaroldWotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做動物實(shí)驗(yàn)，358人中毒，107人死亡。●退熱凈酏劑事件，1990-1992年，孟加拉國339名兒童腎衰竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。●海地有毒退燒藥事件，1995-1997年，80多名兒童死亡。●印度毒糖漿事件，1998年，36名兒童腎功能嚴(yán)重衰竭，33名死亡。服用了含有17.5％二甘醇的止咳糖漿。●巴拿馬毒糖漿事件：2006年，死亡過百。中國產(chǎn)TD甘油。●“齊二藥”事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人。現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202326反應(yīng)停事件現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202327尤金·史密斯

《智子入浴》

（水俁病）現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202328管理毒理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生《美國食品與藥品法》（1906）食品與藥品管理局（FDA，1906）美國國立衛(wèi)生研究院（NIH，1930）《食品、藥品和化妝品法》（1938）多種毒理學(xué)法律法規(guī)……國際毒理學(xué)聯(lián)合會（InternationalUnionofToxicology，IUTOX，1965）現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期一第三節(jié)毒理學(xué)方法體內(nèi)試驗(yàn)

急性毒性試驗(yàn)皮膚、眼和黏膜刺激試驗(yàn)皮膚致敏試驗(yàn)代謝試驗(yàn)亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)染色體畸變試驗(yàn)微核試驗(yàn)SCE

現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期一體外試驗(yàn)

離體器官培養(yǎng)的細(xì)胞細(xì)胞器人體觀察臨床毒理學(xué)研究流行病學(xué)研究現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期一第四節(jié)毒理學(xué)應(yīng)用安全性評價(jià)主要通過體內(nèi)、外試驗(yàn)，結(jié)合人群暴露資料、闡明受試物的毒性和潛在危害，決定其能否進(jìn)入試場，達(dá)到確定人群健康的目的。現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期一受試物識別化學(xué)表征文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)構(gòu)-活性評價(jià)急性毒性試驗(yàn)短期重復(fù)劑量試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)局部毒性致敏試驗(yàn)光毒性試驗(yàn)代謝和藥/毒動學(xué)亞慢性毒性試驗(yàn)生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期一危險(xiǎn)度評定

通過毒理學(xué)研究和毒性試驗(yàn)，結(jié)合流行病學(xué)調(diào)查資料，系統(tǒng)、科學(xué)地表征外源有害物質(zhì)暴露對人類和生態(tài)的潛在損害作用，并對產(chǎn)生這種損害作的證據(jù)的強(qiáng)度或充分性進(jìn)行評定，對與風(fēng)險(xiǎn)評估相關(guān)的不確定性進(jìn)行評價(jià)。現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202334危險(xiǎn)度評定有哪4大步驟？1、危害識別：通過人群調(diào)查、分析和各種試驗(yàn)定性分析毒物的危害性。2、劑量-反應(yīng)關(guān)系評定（危害表征）：在前一基礎(chǔ)上定量評價(jià)毒物的危險(xiǎn)度。現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/2023353、暴露/接觸評定：明確毒物的接觸劑量、程度、類型和時(shí)程。4、危險(xiǎn)度特征分析（危險(xiǎn)度表征）：綜合上述信息，闡明該毒物的危險(xiǎn)度特征，預(yù)測其損害作用在接觸人群的發(fā)生率等。現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202336現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期一危險(xiǎn)性管理與交流通過安生性評價(jià)和危險(xiǎn)度評定，依據(jù)公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、社會、政治、文化等各方面因素進(jìn)行利弊分析和綜合評價(jià)，提出或發(fā)展適宜的外源物質(zhì)危險(xiǎn)性管理措施，包括制定相應(yīng)的法令、法規(guī)和條例等。

現(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202338危險(xiǎn)度管理的部分法規(guī)條例美國：《有毒物質(zhì)管理法》《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》我國：《食品安全性毒理學(xué)評價(jià)程序》《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價(jià)程序》《化學(xué)品毒性鑒定管理規(guī)范》其他：……現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202339一、系統(tǒng)毒理學(xué)

傳統(tǒng)毒理學(xué)：形態(tài)、表型的描述系統(tǒng)生物學(xué)及系統(tǒng)毒理學(xué)：系統(tǒng)生物學(xué)：是在分子水平上整體研究生物系統(tǒng)的一門學(xué)科；系統(tǒng)毒理學(xué):是系統(tǒng)生物學(xué)在毒理學(xué)的應(yīng)用。第五節(jié)毒理學(xué)展望現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期一4/23/202340進(jìn)展：各種“組學(xué)”用于毒理學(xué)研究

基因組學(xué)（genomics）；轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomics）；蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）；代謝組學(xué)（metabonomics）；表型組學(xué)（phenomics）；生物信息學(xué)（bioinformatics）。現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期一二、計(jì)算毒理學(xué)是以計(jì)算化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)或生物信息學(xué)及系統(tǒng)生物學(xué)為基礎(chǔ)，運(yùn)用先進(jìn)的高通量測試方法，結(jié)合多種技術(shù)，研究和發(fā)展多種計(jì)算模型，高效、快速篩檢和預(yù)測外源化學(xué)物的毒性和有害健康效應(yīng)，確定并定量表征有毒物質(zhì)暴露的危險(xiǎn)度。現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期一三、表觀遺傳毒理學(xué)重點(diǎn)研究環(huán)境有害因素引起的、不涉及DNA序列變