急性缺血性卒中溶栓治療

出血性轉化管理急性腦梗死溶栓后出血管理第1頁2出血性轉化（hemorrhageictransformation,HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未發覺而復查證實腦梗死區內出血出血性腦梗死（hemorrhageicinfarction,HI）1951年，由Fisher提出急性腦梗死溶栓后出血管理第2頁提要溶栓后出血轉化機制與分類溶栓后出血轉化風險與預后溶栓后出血治療辦法標準化溶栓,降低出血風險急性腦梗死溶栓后出血管理第3頁溶栓后出血轉化機制與分類溶栓后出血轉化風險與預后溶栓后出血治療辦法標準化溶栓,降低出血風險急性腦梗死溶栓后出血管理第4頁出血性轉化分類形態分類：滲出性出血（毛細血管型，多灶，瘀點）血腫形成（小動脈型，單個，團塊）癥狀性顱內出血（sICH)無癥狀性顱內出血(aSICH)二.癥狀分類急性腦梗死溶栓后出血管理第5頁NINDS標準分類1出血性轉化頭顱CT見到急性梗塞灶內(與急性神經癥狀和體征相符血管分布區)點狀或邊界含糊不一樣低密度/高密度病灶2腦內血腫一個經典同質、邊界清楚高密度病變伴大腦內水腫或無水腫或占位效應。

急性腦梗死溶栓后出血管理第6頁ECASS試驗中出血轉化分級LarrueV,etal.Stroke,,32:438-441分型出血形態占位效應HII型梗塞區域邊界處有小瘀點樣出血無HIⅡ型在梗塞區域內有聚集性瘀點樣出血無PHI型不超出梗塞面積30％團塊樣出血輕度PHⅡ型超出面積30％，較濃密團塊樣出血顯著HI:出血性腦梗塞，PH：實質性腦出血急性腦梗死溶栓后出血管理第7頁PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究顯示:僅PH2型與溶栓后24小時病情惡化和3月時死亡呈顯著相關急性腦梗死溶栓后出血管理第8頁閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠端血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠端移行后，血管通透性增加而引發血液滲出。再灌注損傷：大面積梗塞團塊效應及其水腫，壓迫梗塞周圍血管引發血液滯流，水腫減退后這些小血管發生再灌注，已發生壞死小血管破裂致斑點狀、片狀滲血。側支循環建立：因為新建成側支循環血管壁發育不健全，再通時受血液沖擊引發出血。溶栓后出性血轉化機制急性腦梗死溶栓后出血管理第9頁溶栓后出血轉化(HT)機制與分類溶栓后出血轉化風險與預后溶栓后出血治療辦法標準化溶栓,降低出血風險急性腦梗死溶栓后出血管理第10頁rt-PA治療組出現顱內出血高于撫慰劑組

（最初36h）TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.504030201000%6%2%3%癥狀性顱內出血無癥狀性顱內出血撫慰劑(n=147)rt-PA?

(n=144)發生率(%)NINDS研究第一部分急性腦梗死溶栓后出血管理第11頁rt-PA治療組死亡率與撫慰劑相同HackeW,KasteM,FieschiC,etal.Randomiseddouble-blindplacebo-controlledtrialofthrombolytictherapywithintravenousalteplaseinacuteischaemicstroke(ECASSII).SecondEuropean-AustralasianAcuteStrokeStudyInvestigators.Lancet1998;352:1245-51.急性腦梗死溶栓后出血管理第12頁癥狀性ICH(s-ICH)

致死ICH無癥狀性ICHICH總計J-ACTNINDS試驗(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%)rt-PAplacebo(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(10.6%)(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%)J-ACT：治療36小時內顱內出血發生率MinematsuKetal.Presentedat5thWorldStrokeCongressJ-ACT：rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中日本臨床試驗急性腦梗死溶栓后出血管理第13頁靜脈用rt-PA溶栓治療,sICH和3個月死亡率都呈降低趨勢（溶栓治療后90d）研究項目時間窗（小時）癥狀性腦出血（sICH）死亡率（3個月）獨立生活率（3個月）NINDS310.9%17%47.2SITS-MOST37.3%11.3%54.8%ECASSI624.9%22.3%41.6%ECASSⅡ68.5%10%40.3%ATLANTIS3–56.9%17.3%34%ECASSⅢ3–4.52.4%7.7%52.4%

年ECASS

Ⅲ,sICH已經降到2.4%急性腦梗死溶栓后出血管理第14頁rt-PA治療后HT百分比與撫慰劑相同TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.24.3%19.6%12.2%15.2%撫慰劑(n=386）rt-PA(n=407)發生率(%)梗死區域邊緣較小點狀淤血50403020100梗死區域較大點狀淤血,但無癥狀急性腦梗死溶栓后出血管理第15頁Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet;363(9411):768–774.薈萃分析顯示:愈早溶栓,預后愈好(NINDS,ECASSI+II,ATLANTIS)TimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.060120180240300360急性腦梗死溶栓后出血管理第16頁LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297rt-PA溶栓時間,劑量和出血率相關時間3-6h6h6-8h出血率<10%25%53%使用劑量<0.95mg/kg，并發嚴重腦出血危險較低。隨劑量增加，出血率增加急性腦梗死溶栓后出血管理第17頁rt-PA治療組出現偏高顱內出血原因TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.出現癥狀性顱內出血者基線時病情較重出血者NIHSS評分偏高（20分），而整體研

究人群平均為14分出血者CT掃描中9%出現腦水腫，而整體研

究人群僅為4%急性腦梗死溶栓后出血管理第18頁ECASSⅢ

OddsofFavorableOutcome(mRS0–1)at90DaysSubgroupOddsRatio95%CI

Age<65years1.611.05–

2.48Age≥65Years1.150.80–

1.64BaselineNIHSS0–

91.280.84–

1.96BaselineNIHSS10–

191.160.73–

1.84BaselineNIHSS≥202.320.61–

8.90Alteplasewaseffectiveinvarioussubgroups,includingpatientsolderandyoungerthan65years(P=.230),andwasindependentoftheseverityofstrokeatbaseline(P=.631).急性腦梗死溶栓后出血管理第19頁rt-PA溶栓治療

不增加總體死亡率,預后良好率高于撫慰劑組全部溶栓治療都會增加出血風險;rt-PA出血風險低于尿激酶、鏈激酶

3小時時間窗Placebor-tPADelta 癥狀性顱內出血1.1%5.8%+4.7%mRS0,1NINDS(<3h)

ECASSⅢ(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%急性腦梗死溶栓后出血管理第20頁溶栓增加出血風險可能原因基線癥狀嚴重高齡治療時間延遲既往有阿司匹林服藥史既往有充血性心力衰竭病史纖溶酶原激活物抑制劑活性降低違反了NINDS協議血糖升高或糖尿病病史

強調全部原因都不能抵消rtPA整體益處--年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南急性腦梗死溶栓后出血管理第21頁其它造成溶栓后出血原因對比劑對局部血管內皮毒性作用重復腦血管造影促成血管內成份外滲22急性腦梗死溶栓后出血管理第22頁rt-PA溶栓治療后HT危險原因臨床原因生化標識物影像學改變溶栓劑(劑量、用藥路徑、時間窗、不一樣溶栓劑)血糖升高CT上早期缺血改變卒中嚴重度紅細胞增多基線CT上大面積梗塞、水腫、占位效應年紀基質金屬蛋白酶升高腔梗存在糖尿病史鈣結合蛋白升高PWI上血流灌注少血壓高早期纖維蛋白原降解凝血病血腦屏障破壞心衰史MRI上有微出血或白質疏松急性腦梗死溶栓后出血管理第23頁溶栓后發生HT時間溶栓后顱內出血多發生在最初4小時內溶栓36h后，發生HT可能極低(ECASSⅢ顯示sICH大多發生在12～36h）自發性出血轉化發生率約為5％年美國成人缺血性卒中早期治療指南--美國心臟病協會、美國卒中協會卒中委員會急性腦梗死溶栓后出血管理第24頁病例病因性別年紀序號組別

27G0男6040G5女7443G5男4854G0男7181G4男5695G0男8096G6男72預后有/無血腫及從發病到(mRs)發覺血腫時間死亡時間

6用藥后24h第3天(48h)5用藥后24h

4用藥后24h

6用藥后24h第2天(24h)2用藥后24h

6用藥后24h第2天(24h)5用藥后24h

rt-PA治療后發生顱內出血時間一覽表Paul.Trouillas,Stroke1998,29:2529急性腦梗死溶栓后出血管理第25頁溶栓后出血轉化(HT)機制與分類溶栓后出血轉化風險與預后溶栓后出血治療辦法標準化溶栓,降低出血風險急性腦梗死溶栓后出血管理第26頁HT處理（年指南）aICH預后與無HT相比無差異，當前尚缺乏對其處理研究證據；缺乏sICH后怎樣處理和何時重新使用抗栓藥品高質量研究證據。推薦：aICH者暫時無特殊治療提議（D級證據，Ⅳ級推薦）。sICH按腦出血處理。先停用抗血栓藥（C級證據，I級薦）,能夠使用凝血因子和血小板輸注（D級證據，IV級推薦）。發生出HT又有血栓高危患者，提議病情穩定后7～10d開始抗栓治療。中國急性缺血性腦卒中診治指南.中華神經科雜志，，43（2）：146-153急性腦梗死溶栓后出血管理第27頁各國指南對溶栓血壓要求年美國AHA/ASA缺血性卒中早期治療指南對血壓急劇升高者應主動治療,目標為24小時內血壓降低15%,普通認為,當收縮壓>220mmHg或平均血壓>120mmHg時,應給予降壓治療對適合rtPA溶栓且存在高血壓患者,治療前應使血壓控制在≤185mmHg/110mmHg,并在溶栓后最少24小時內將血壓平穩控制在180mmHg/105mmHg水平以下。因為卒中后溶栓時間窗很短,很多存在連續高血壓(高于提議水平)患者不宜進行靜脈r-tPA溶栓;急性腦梗死溶栓后出血管理第28頁年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南更新溶栓前將血壓控制于<185/110mmHg(Ⅳ類證據，優良臨床實踐)。中國急性缺血性腦卒中診治指南溶栓前血壓應控制在收縮壓<180mmHg,或舒張壓<100mmHg（C級證據，I級推薦）急性腦梗死溶栓后出血管理第29頁降壓藥品：首選靜脈給藥拉貝洛爾或艾司洛爾(betablockers) 尼卡地平(calciumchannelblocker)依那普利(ACEinhibitor)非諾多泮(dopamineagonist)最好防止硝普鈉能同時增加ICP，降低MAP,嚴重降低CPP急性腦梗死溶栓后出血管理第30頁溶栓后出血轉化(HT)機制與分類溶栓后出血轉化風險與預后溶栓后出血治療辦法標準化溶栓,降低出血風險急性腦梗死溶栓后出血管理第31頁

卒中早期溶栓治療成功起源rT-PA時間規范急性腦梗死溶栓后出血管理第32頁A.溶栓藥品選擇rt-PA美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、中國等以A級推薦首選溶栓藥品。鏈激酶高出血并發癥和不良預后被國際上摒棄。尿激酶只有中國同意使用尿激酶用于缺血性腦卒中溶栓治療。不過中國卒中指南仍首先推薦使用rtPA*美國缺血性卒中早期治療指南不推薦臨床試驗之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治療。（III類提議，證據水平C)急性腦梗死溶栓后出血管理第33頁rt-PA使用劑量和方法標準劑量：劑量：0.9mg/kg(最大劑量為90mg)，總量10%推注，1-2分鐘以上推完，余量大于60分鐘點滴完。急性腦梗死溶栓后出血管理第34頁縮短院內時間延誤是當務之急B.院內搶救AIS“黃金1小時”NINDSNIHwebsite.Strokeproceedings.Latestupdate.急性腦梗死溶栓后出血管理第35頁時間就是大腦,Timeisbrain.急性腦梗死溶栓后出血管理第36頁各國指南一致推薦:發病3h和3-4.5h內靜脈溶栓ASA/AHA和ESO：發病3小時內缺血性卒中患者，靜脈應用rt-PA(0.9mg/kg，最大劑量90mg)，其10％劑量推注，余量連續60分鐘輸注完（I類證據，A級推薦）ESOupdate：推薦在缺血性卒中癥狀發作4.5小時內給予靜脈rt-PA(0.9mg/

Kg,最大劑量90mg)，其中10%靜脈注射，剩下藥品60分鐘靜脈點滴(I級推薦,A級證據)。ASA/AHAupdate:卒中后3－4.5小時內用rt-PA溶栓治療應該在適當病人中實施。（I類提議，B級證據）中國指南:對缺血性腦卒中發病3h內（I級推薦，A級證據）和3～4.5h（I級推薦，B級證據）患者，應依據適應癥嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。

急性腦梗死溶栓后出血管理第37頁GuidelinesUpdate-1有神經系統體征缺血性卒中神經系統體征不會自然消失神經系統體征不是小而孤立除外蛛網膜下腔出血發病3小時在3小時內沒有外傷和其它卒中在3小時內沒有心肌梗死在21天前沒有胃腸道和泌尿系出血在14天前沒有外科手術史在7天前沒有動脈穿刺術沒有顱內出血病史血壓沒有超出180/110mmHg急性腦梗死溶栓后出血管理第38頁GuidelinesUpdate-2沒有外傷出血證據沒有使用抗凝劑INR<=1.7假如48小時內使用過肝素,aPTT必須正常血小板>=10萬mm3血糖濃度>=50mg/dL(2.7mmol/L)沒有腦損害繼發性癲癇病史CT沒有顯示>1/3大腦半球梗死灶病人或家眷知道治療可能帶來危險和益處知情同意:向家眷及患者交代治療目標、可能效果、溶栓后出血并發癥、血管再閉塞可能,并簽字。GuidelinesfortheEarlyManagementofPatientsWithIschemicStrokeGuidelinesUpdateAScientificStatementFromtheStrokeCounciloftheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociationHaroldAdams,MD,FAHA;RobertAdams,MS,MD,FAHA;GregoryDelZoppo,MD,MS,FAHA急性腦梗死溶栓后出血管理第39頁C.腦卒中早期診療技術應用提議應對卒中患者進行全方面評定，包含病史、普通體檢和神經系統查體及影像學和試驗室檢驗（I級推薦，B級證據）在進行靜脈rt-PA溶栓或其它再通等治療前，應進行常規CT平掃檢驗，有條件且時間允許時可考慮MRI-DWI檢驗（I級推薦，A級證據）多模式CT或MRI能夠提供更多信息，改進卒中診治（Ⅲ級推薦，D級證據）。但對于癥狀出現時間窗內(≤4.5小時)者，不能因血管病變檢驗而延誤溶栓治療（Ⅱ級推薦，C級證據）急性腦梗死溶栓后出血管理第40頁腦梗死超早期顱腦CT表現局部或半球腦腫脹(腦溝結構含糊)皮層下灰白質界限不清豆狀核輕微受損害，結構含糊大腦中動脈區略低密度大腦中動脈區經典低密度大腦中動脈異常密度顯影RvonKummer,LBozzao,CManelfeetal.Springer-Verlag,Berlin,1995急性腦梗死溶栓后出血管理第41頁局部或半球腦腫脹

溶栓前后對比3h24h急性腦梗死溶栓后出血管理第42頁部分腦皮質、島葉外側緣和豆狀核灰白質界限消失和腦溝變淺急性腦梗死溶栓后出血管理第43頁大腦二級動脈異常密度顯影急性腦梗死溶栓后出血管理第44頁頭顱CT排除梗塞范圍大征象（顯著占位效應伴中線移位；急性低密度灶或腦溝消失>MCA供血區1/3)頭顱CT排除顱內出血，顱內腫瘤，動靜脈畸形，蛛網膜下腔出血溶栓不宜！急性腦梗死溶栓后出血管理第45頁D.對血壓要求和處理溶栓前血壓目標：收縮壓>185或舒張壓>110mmHg首選：拉貝洛爾10-20mg/1-2min，每10min可重復或加倍使用，最大劑量300mg。尼卡地平5mg/h靜滴，每5min增加2.5mg/h直至最大劑量15mg/h，如血壓還未控制，再考慮用硝普納如血壓未降低或不能維持在預期水平,則不宜進行溶栓溶栓治療同時要檢測血壓達標(≤140/90mmHg)急性腦梗死溶栓后出血管理第46頁E.降低繼發性腦出血誘發原因年紀應該<80歲病情嚴重程度評價：NHISS>25分或昏迷為禁忌血液學檢驗:凝血功效相關指標正常溶栓后24小時內不用抗血小板藥品和抗凝藥品急性腦梗死溶栓后出血管理第47頁開放肘正中靜脈輸液通道，靜脈留置針；切忌為取血化驗重復穿刺

親密監測血壓

溶栓后24小時盡可能防止中心靜脈置管和動脈穿刺

溶栓后2