糖皮質激素在腎病中的應用第1頁/共73頁

1936年美國普強公司推出其第一個臨床可使用的腎上腺皮質提出物

20世紀50年代將激素應用于臨床。激素的使用和研究至今已有80多年的歷史。

前言第2頁/共73頁腎上腺皮質激素鹽皮質激素（mineralocorticoids）－球狀帶去氧皮質酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等在體內有較強的排鉀潴鈉作用糖皮質激素（glucocorticoids）－束狀帶氫化可的松（hydrocortisone）等受促腎上腺皮質激素（ACTH）的調節對糖代謝的作用強，對鈉鉀作用相對較弱性激素（sexhormone）－網狀帶分泌雄激素第3頁/共73頁膽固醇

裂解酶和羥化酶

孕烯醇酮

孕酮

皮質酮

醛固酮

17α-羥孕烯醇酮17α-羥孕酮

11-脫氧皮質醇

皮質醇

脫氫異雄酮

雄烯二酮

雌酮

雄烷二醇

睪酮

雌二醇腎上腺皮質激素合成的主要步驟第4頁/共73頁腎上腺皮質激素

通常所指的腎上腺皮質激素為：糖、鹽皮質激素不包括性激素臨床常用的腎上腺皮質激素：糖皮質激素第5頁/共73頁

短效（<12h）：

可的松、氫化可的松

中效（12-36h）：強的松、強的松龍、甲潑尼龍

長效（>48h）：

地塞米松、倍他米松

根據對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）抑制時間：第6頁/共73頁糖皮質激素抗炎作用比較糖皮質激素受體親和力抗炎強度等效劑量氫化考的松100120強的松545強的松龍22045甲潑尼龍119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75第7頁/共73頁糖皮質激素潴鈉和排鉀作用的比較糖皮質激素鹽皮質激素活性氫化考的松2強的松2強的松龍1甲潑尼龍0倍他米松0地塞米松0潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無力

代謝性堿中毒第8頁/共73頁糖皮質激素對HPA軸的抑制皮質激素對HPA軸的抑制作用HPA

軸抑制時間(d)氫化考的松11.25–1.50強的松41.25–1.50強的松龍41.25–1.50甲潑尼龍51.25–1.50倍他米松503.25地塞米松502.75第9頁/共73頁糖皮質激素的蛋白結合作用糖皮質激素 轉運蛋白

白蛋白氫化可的松

100

100強的松

6 68強的松龍

58

61甲潑尼龍

<1

74去炎松

<1

-倍他米松

<1

>100地塞米松

<1

>100第10頁/共73頁皮質醇波動曲線中效激素生物半衰期12-36h長效激素生物半衰期36

-

54h第11頁/共73頁甲潑尼龍對HPA軸的抑制作用弱，服藥24小時后即恢復正常中效激素：甲潑尼龍第12頁/共73頁長效激素：地塞米松等效的地塞米松對HPA軸抑制強烈，且作用時間達48小時之久正是由于它的抑制作用，使之成為抑制試驗所首選的藥物第13頁/共73頁糖皮質激素的劑量范圍分類劑量GR占有率小劑量強的松：<

0.15mg/kg或<7.5mg/d

50%中劑量

強的松：0.15~0.6mg/kg

或7.5~30mg/d50~100%大劑量強的松：0.6~2mg/kg

或

30~100mg/d100%超大劑量強的松：>2mg/kg

或>100mg/d100%沖擊量

強的松：>250mg/d甲潑尼龍：15～30mg/kg

或<

1000mg/d100%第14頁/共73頁

達峰時間

起效時間組織檢測受體

(m)(h) 到時間(m)結合率

甲潑尼龍151-2<201190(琥珀酸)

氫化可的松60(醋酸鹽)>6 120

地塞米松60(磷酸鹽)180 540 480(醋酸鹽)第15頁/共73頁影響糖皮質激素作用和使用的主要因素體外的抗炎強度受體的親和力蛋白的游離度對HPA軸的抑制強度制劑的形式第16頁/共73頁沖擊療法口服療法沖擊治療可以迅速提升血中的藥物濃度第17頁/共73頁糖皮質激素作用途徑

經典基因組效應經典非基因組效應非經典非基因組效應第18頁/共73頁經典基因組效應（基因效應）

核受體依賴（α受體）直接轉錄調控－GRE

間接轉錄調控－NF-kB，AP-1

轉錄后水平調控主要通過受體起作用，小劑量即有效（強的松劑量10-12分子數/L），當達到250mg/d時，受體即飽和，增加劑量不會增加作用起效慢，數小時－數天第19頁/共73頁經典非基因組效應

（非基因的生化效應）

主要通過膜受體起作用，較大激素劑量下才可產生作用（強的松劑量＞10-9分子數/L而＜10-6分子數/L），當達到30～250mg/d時受體即飽和，增加劑量不會增加作用受體功能不全和功能低下時第20頁/共73頁非經典非基因組效應

（非基因的受體介導效應）

非核受體依賴，通過類固醇選擇性膜受體介導產生作用（強的松劑量10-4分子數/L）大劑量起效（強的松>200mg/d）起效快，數秒至數分鐘沖擊治療的可能機制第21頁/共73頁糖皮質激素作用機制的新進展受體介導的基因轉錄調控作用GC-GR復合物與激素應答基因反應區的皮質激素反映元件(GRE)結合而參與調控↓受體介導的間接基因機制GC-GR復合物和轉錄因子如NF-KB相互作用抑制炎性基因表達而間接調控↓受體介導的非基因作用GC與GR結合可能啟動一系列細胞內抗炎信號傳導過程發生級聯反應

↓第22頁/共73頁糖皮質激素的結構O616HOOHC=OCH2OH強的松龍9OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲強龍O269OOHC=OCH2OH強的松OHOOHC=OCH2OH氫化可的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CHF16第23頁/共73頁C1=C2雙鍵結構：

糖皮質激素作用

鹽皮質激素作用加強抗炎活性C6甲基化：親脂性,快速到達作用靶位組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：抗炎活性對HPA軸的抑制肌肉毒性同時增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內轉化肝功能不全時則不能轉化無需經肝臟轉化直接起效CH3第24頁/共73頁甲潑尼龍的分子結構特點及優勢HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉化，減輕肝臟負擔第25頁/共73頁不同的糖皮質激素對抗炎作用來說是必須的增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性鹽皮質激素的活性被完全抑制同時增加療效和副作用第26頁/共73頁腎臟病對糖皮質激素藥代動力學的影響

腎功能衰竭：

強的松龍的清除率降低，半衰期延長，且半衰期的延長與血肌酐濃度相關；

血液透析：在5小時的血透治療中，強的松龍丟失為7-17.5%；

甲潑尼龍丟失<10%。第27頁/共73頁性別和年齡對糖皮質激素藥代動力學的影響

性別：

—甲潑尼龍的清除率：女性>男性

—強的松龍的清除率：女性<男性

年齡：在老年患者

—甲潑尼龍的清除率減少為66%，半衰期增加至130%（年齡：69～82歲）

—強的松龍的清除率減少為62%（年齡：65～

89歲）第28頁/共73頁

強的松口服后，經肝內代謝而轉變為強的松龍發揮藥理作用，故肝功能不全的患者，不應使用強的松，而應使用強的松龍。

糖皮質激素機制可能是通過抑制炎癥反應，抑制免疫反應，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影響腎小球基底膜通透性等綜合作用而發揮其利尿消除蛋白尿的療效。糖皮質激素抗炎作用與免疫抑制作用是相輔相成并密切相關的，不能完全分割。在腎科臨床中常見的免疫復合物型腎炎、SLE、全身性壞死性血管炎性腎損害等均屬Ⅲ型超敏反應（免疫復合物型），在此型中，其糖皮質激素的治療作用主要為抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。第29頁/共73頁

1998年Frank

Buttgereit

提出假說闡述：大劑量糖皮質激素沖擊治療時，短期內即產生顯著療效的機制為：

大量的糖皮質激素溶解于細胞膜、線粒體膜等雙層脂質膜中影響膜的理化性質及膜內離子通道蛋白的功能抑制Ca2+離子的跨膜轉運，降低胞漿中Ca2+濃度阻斷免疫細胞的活化和功能的維持。

這種假說已為許多后續研究所證實第30頁/共73頁H:激素R:受體GP:G蛋白AC:腺苷酸環化酶PDE:磷酸二酯酶PKr:雙鏈RNA依賴性蛋白激酶PKc:蛋白激酶催化亞單位ATP:三磷酸腺苷cAMP:環磷酸腺苷第31頁/共73頁糖皮質激素的治療作用

抗炎作用免疫抑制作用抗休克作用抗毒素作用其他作用第32頁/共73頁

穩定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放，炎癥反應穩定肥大細胞膜：組胺等致炎物質釋放，炎癥反應抑制化學趨化作用：使中性粒、單核和巨噬細胞移行至炎癥區

炎癥浸潤增強血管對兒茶酚胺的敏感性:血管收縮，滲出抗炎作用第33頁/共73頁

但必須注意的是，炎癥反應是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應也是組織修復的重要過程，故糖皮質激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御和修復功能，可導致感染擴散和延緩創口愈合。第34頁/共73頁免疫抑制作用

抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理破壞淋巴細胞干擾淋巴細胞的識別能力和阻止免疫活性細胞增殖大劑量可抑制B細胞轉化為漿細胞抗體生成穩定肥大細胞膜致炎物釋放過敏反應第35頁/共73頁

動物實驗表明，小劑量激素主要抑制細胞免疫；大劑量激素可干擾體液免疫，可能與大劑量激素抑制了B細胞轉化成漿細胞的過程，使抗體生成減少有關。近年研究還認為激素可抑制某些與慢性炎癥有關的細胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表達。第36頁/共73頁抗休克作用

擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮提高血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使微循環血流動力學恢復正常，改善休克狀態穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成提高機體對細菌內毒素的耐受力第37頁/共73頁

超大劑量的激素已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。其作用可能與激素的下列機制有關：穩定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)的形成，避免或減輕了由MDF引起的心肌收縮力下降、內臟血管收縮和網狀內皮細胞吞噬功能降低等病理變化，阻斷了休克的惡性循環。第38頁/共73頁抗毒素作用

穩定溶酶體膜減少內源性致熱原釋放、降低體溫調節中樞對致熱原的敏感性

與內毒素主要成分脂多糖結合，阻止其所致的一系列病理變化第39頁/共73頁

糖皮質激素有迅速而良好的退熱作用，可用于嚴重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發熱。糖皮質激素的退熱作用可能與其能抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩定溶酶體膜、減少內源性致熱原的釋放有關。但是在發熱診斷末明確前，不可濫用糖皮質激素，以免掩蓋癥狀延誤診斷。第40頁/共73頁糖皮質激素的副作用青光眼白內障骨質疏松第41頁/共73頁第42頁/共73頁第43頁/共73頁第44頁/共73頁第45頁/共73頁糖皮質激素的分類和特性比較藥物等效劑量(mg)作用持續時間(h)血漿半衰期(m)受體親和力鹽皮質激素作用糖皮質激素作用抗炎強度HPA抑制強度時間(d)短效可的松258-123010.80.80.811.25-1.50

氫化可的松208-129010011111.25-1.50中效強的松512-366050.84441.25-1.50強的松龍512-362002200.84441.25-1.50甲潑尼龍412-3618011900.55551.25-1.50長效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25第46頁/共73頁禁忌癥絕對禁忌癥相對禁忌癥現正患嚴重精神病和癲癇（非AID所至）活動性消化性潰瘍新近胃腸吻合術角膜潰瘍（非AID所至）抗菌藥不能控制的感染如全身性霉菌感染

糖尿病

嚴重高血壓結核精神病史

銀屑病第47頁/共73頁使用糖皮質激素應注意以下事項

(1)患者尤其是老年患者在服用糖皮質激素時，應常規補充鈣劑和維生素D，以防止骨質疏松的發生。

(2)服用糖皮質激素期間應經常檢測血糖，以便及時發現類固醇性糖尿病。

(3)糖皮質激素的給藥時間應定在早晨8時和下午4時，以盡可能符合皮質激素的生理分泌規律。在撤藥時，應采取逐漸減量的方式，以使自身的皮質功能得以逐漸恢復。第48頁/共73頁

(4)防止各種感染的發生，特別是防止多重感染的發生。

(5)為減少對胃腸道的刺激，可在飯后服用，或加用保護胃粘膜藥物。第49頁/共73頁服藥方法

長期以來，我們遵循“三要”的給藥原則，即起始劑量要足，減藥要慢，維持時間要長。第50頁/共73頁

首選藥物強的松為2mg/kg·d作為起始量，最大劑量每天不超過60mg，服用8周，必要時可適當延長，給藥時間應定在早晨8時和下午4時這是國際上多數腎臟病專家的意見，原因是這樣才符合激素分泌的晝夜節律性，從而能減輕激素的不良反應。起始量要足第51頁/共73頁

通常大劑量激素使用8周后，必須減量，每周減量為原先每日劑量的5～10%，當劑量減至20mg/d左右時癥狀易復發，更應緩慢減藥，劑量愈小，減量宜愈慢，臨床上常將2日的藥量相加，改為隔日凌晨頓服，目的是減輕激素的不良反應。減

藥

要

慢第52頁/共73頁

最后以最小有效劑量（5mg）作為維持量再服0.5～1年或更長，在持續治療階段也常采用隔日凌晨服藥法，其好處是減少類似腎上腺皮質功能亢進癥的表現，而與每日使用激素的療效相同。臨床上根據患者對糖皮質激素的治療反應，可將其分為激素敏感型（用藥8周以內尿蛋白轉陰）、激素依賴型（激素減藥到一定劑量即復發）和激素抵抗型（激素治療無效）三類。有些患者雖對激素敏感，但短期內（＜6個月）即表現為激素依賴型，這些病例的治療時間應更長一些，小劑量持續治療應維持6個月，維持量持續治療應維持12個月，且加用細胞毒性藥物常能減少復發。維

持

時間要

長第53頁/共73頁停藥反應

疾病本身狀況惡化

因病人對糖皮質激素產生了依賴性或病情尚未完全控制時，突然停藥或減量過快而使原發病復發或惡化，常需加大劑量并聯用其它免疫抑制劑再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量。第54頁/共73頁

厭食，劇烈的惡心，體重減輕，關節痛，肌痛，嗜睡，嚴重的體位性低血壓和心動過速。撤藥綜合征第55頁/共73頁

腎上腺軸的抑制致腎上腺危象

如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。第56頁/共73頁視為未被抑制的情況糖皮質激素使用少于2周；任意長的時間內每天接受小于0.1mg/kg的強的松或相當劑量的其他糖皮質激素治療，非睡前單一劑量用藥；慢性隔日交替糖皮質激素療法很少抑制HPA

的功能。

腎上腺軸被抑制與否的判斷第57頁/共73頁

任何人接受每日20mg以上的強的松2周以上任何病人在治療中出現庫欣綜合征臨床表現視為被抑制的情況第58頁/共73頁HPA恢復過程下丘腦分泌CRF恢復垂體ACTH分泌正常基礎皮質醇產生恢復應激情況下皮質醇分泌功能恢復整個過程約需6~9個月第59頁/共73頁第60頁/共73頁糖皮質激素在腎臟疾病治療中的應用

臨床中不少常見腎臟疾病均屬免疫反應介導的炎癥性疾病，因此具有顯著抗炎和免疫抑制作用的糖皮質激素在腎科疾病的治療中具有難以替代的作用。第61頁/共73頁

療程

療程為

6個月為中療程，多適用于初治患者或激素治療4周內尿蛋白轉陰者；療程為

9個月為長療程，多適用于復發者或激素治療4～8周內尿蛋白轉陰者。第62頁/共73頁

劑量

1、誘導緩解階段：

足量潑尼松1.5～2mg/kg/d（按身高的標準體重），最大劑量60mg/d，分次口服，尿蛋白轉陰后鞏固2周。一般足量不少于4周，最長8周。第63頁/共73頁4周尿蛋白轉陰鞏固2周漸減量1w

5w7wUsePre

UP-繼用

Pre開始減大于2周小于4周鞏固2周漸減量UsePre

UP-繼用

Pre開始減第64頁/共73頁等于2周鞏固2周1w3w5wUsePre

UP-繼用

Pre開始減小于2周鞏固2周漸減量漸減量UsePre

UP-繼用

Pre開始減加起來滿4周第65頁/共73頁大于4周小于或等于8周鞏