第三章

毒物在機體內的生物轉化2012.09內容慨要

第一節生物轉化概述

第二節生物轉化的反應類型

第三節影響生物轉化的因素

1.生物轉化的概念

生物轉化（biotransformation）是指外源化學物在機體內經多種酶催化而發生的一系列化學變化，產生一些分解產物或衍生物的過程。

擔負生物轉化的器官主要是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉化能力明顯低于肝臟。

代謝物(metabolites)是指生物轉化的產物。

2.外源化學物的生物轉化過程(1)

第一相反應（phaseⅠbiotransformation）

Ⅰ相反應(phaseIbiotransformation)指經過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應的底物。氧化（oxidation）

還原（reduction）

水解（hydrolysis）

毒性改變（升高或降低），極性↑

類型

(2)第二相反應（phaseⅡbiotransformation）類型：結合反應（conjugationreaction

）水溶性↑,易排泄Ⅱ相反應(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學物與內源性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)。內源性輔因子需要經生物合成來提供。除乙酰基和甲基結合反應外，其他Ⅱ相反應都使外源化學物的水溶性顯著增加，促進其排泄。3.外源化學物的生物轉化結果1）極性↑

，水溶性↑，易排泄2）毒性↓，代謝物毒性低于母體化合物3）有些代謝產物毒性↑eg:對硫磷對氧磷13mg/kg3.5mg/kg

致癌物的活化：大多數致癌物本身并不致癌，但在生物轉化過程中形成的中間代謝物往往具有致癌作用。4）有些外源化學物質在體內不被代謝4.外源化學物生物轉化的第Ⅰ相反應類型5.外源化學物生物轉化的第Ⅱ相反應類型

終毒物(ultimatetoxicant)是指外源化學物可直接與內源性靶分子反應并造成機體損害時的化學形態。終毒物是外源化學物引起毒作用的關鍵。6.外源化學物代謝活化產物——終毒物一、外源化學物本身就是終毒物，如強酸，強堿，尼古丁，氨基糖苷類，環氧乙烷，異氰酸甲酯，重金屬離子，氰化氫，一氧化碳和蛇毒等。二、外源化學物本身相對無毒性，經體內的代謝活化后，毒性增強，轉為終毒物（親電子劑、自由基、親核劑、

氧化還原產物）。三、外源化學物經某種代謝過程激發了內源性毒物的產生，如氧自由基爆發，脂質過氧化物大量蓄積等。(1)無功能基團毒物的解毒(2)親電子劑的解毒自由基的解毒親核劑的解毒蛋白毒素的解毒胞內或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中發現的幾種毒素(如a，β-環蛇毒素，永良部海蛇毒素(erabutoxin)，磷酯酶)中含有分子內二硫鍵，這些二硫鍵是其保持活性必不可少的。硫氧化還原蛋白(thioredoxin)可使上述幾種蛋白失活。硫氧化還原蛋白是一種可還原必需二硫鍵的內源性二巰基蛋白。

(1)外源化學物的代謝可能涉及連續的步驟。Ⅰ相反應之后可接著進行一種或幾種Ⅱ相反應。而且，外源化學物可能經歷幾種Ⅰ相反應，也可以發生循環的代謝方式或可逆的代謝方式，在進一步的代謝轉化中，可能將解毒產物轉變成毒性產物。

(2)很多外源化學物可有多種可能的代謝途徑，產生多種生物學活性不同的代謝產物。在這些途徑之間、代謝解毒和代謝活化之間的平衡和競爭對于外源化學物的毒性有重要的意義。活性中間代謝產物不穩定，所以在其產生部位附近的生物大分子就成了活性中間代謝產物毒作用的靶。由于肝細胞是體內主要的代謝器官，所以肝臟成為許多外源化學物的靶器官。外源化學物被代謝活化速度與代謝解毒速度之間的平衡就左右著受損害的組織部位和強度。

8.外源化學物的代謝活化和代謝解毒

(3)外源化學物的代謝可能是解毒，也可能是活化。代謝活化可涉及幾個不同的生物轉化酶，可涉及I相反應或Ⅱ相反應，并可需要幾個組織的配合或轉運到特定部位再進行代謝，甚至包含腸道菌群的生物轉化。如腸道菌群催化的硝基還原對某些硝基芳香化學物的毒性起重要的作用。

(4)某些外源化學物的代謝過程中自身并不轉變成活性代謝產物，但伴有氧化應激，生成具有細胞毒性的超氧陰離子、過氫氧自由基、過氧化氫、羥自由基，如醌的一電子還原等。氧化應激是某些外來化學物毒作用的重要機制。

毒物代謝酶的分布：

肝臟：毒物代謝的主要器官

內質網（微粒體）或脂質的可溶部分（胞漿）

肝藥酶（肝臟微粒體細胞色素P450酶系統）－－毒物代謝的主要承擔者毒物代謝酶的特點：①特異性低；②具有個體差異；

③具有多種功能；④可以被誘導或抑制。毒物代謝酶外源化學物代謝酶的誘導

誘導(induction)指有些外源化學物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強。能引起酶誘導的物質稱為誘導劑(inducer)。

P-450系的誘導劑有5類：①巴比妥類；②多環芳烴類；③醇／酮④甾類；⑤氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導劑

誘導劑的影響：(1)若僅經一個途徑代謝，誘導可增加其代謝速率。若經代謝解毒，誘導可降低毒性。(2)若經幾個途徑代謝，而僅有一個途徑被誘導，誘導可改變這些代謝途徑間的平衡，增強或降低毒性。(3)如被誘導的同工酶不涉及某化學物的代謝，則誘導不影響該化學物的代謝。(4)誘導還可改變酶促反應的立體化學特異性。（1）遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等。（2）代謝是化學物毒作用的決定因素。常體現在代謝酶的種類、數量和活性的差異上，代謝酶