本科生畢業(yè)設(shè)計(綜述)題目：可釋放NO高分子材料及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用教學(xué)單位：化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院姓名：學(xué)號：年級：2021級專業(yè)：環(huán)境科學(xué)指導(dǎo)教師：職稱：教授2021年5目錄摘要中文摘要 1Abstrct 1引言 21.可釋放NO的供體以及方法 21.1.N-偶氮烯二醇類(N-Diazeniumdiolate) 31.2.S-亞硝基硫醇（S-Nitrosothiols） 32.可釋放NO與高分子材料結(jié)合的方法 42.1.混合連接NO供體高分子材料 52.2.NO供體衍生的高分子材料 62.3.催化內(nèi)源NO前體釋放NO的高分子材料 63.可釋放NO的高分子材料在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用 73.1.在心血管疾病方面的應(yīng)用 73.2在女性性功能障礙方面的應(yīng)用 83.3在傷口愈合方面的應(yīng)用 93.4在抗菌素方面的應(yīng)用 104.結(jié)語 11參考文獻(xiàn) 12致謝 14西南民族大學(xué)2015屆本科畢業(yè)綜述PAGE1可釋放NO高分子材料及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用摘要自從在1980年代發(fā)現(xiàn)一氧化氮(NO)這種細(xì)胞信使參與了不同的生物過程,其有利的生物作用激發(fā)了人們濃厚的研究興趣。其中，能在原位釋放一氧化氮的高分子材料成為一種重點開發(fā)的材料，他們在心血管疾病方面的應(yīng)用、在女性性功能障礙方面、在傷口愈合方面、以及作為抗菌素等方面具有廣泛的應(yīng)用。這些材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用方面，相比傳統(tǒng)的治療方式，展現(xiàn)了很大優(yōu)勢，并呈現(xiàn)了較小的毒害副作用。本文章重點關(guān)注可釋放NO高分子材料的研究發(fā)展，并且通過一些實驗舉例，重點關(guān)注體內(nèi)的應(yīng)用。將可釋放NO的高分子材料的來源以及合成方法，還有在疾病上運用的情況做論述，介紹可釋放NO的高分子材料在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。關(guān)鍵詞：一氧化氮（NO）、聚合物、生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用AbstractSincefoundthatnitricoxide(NO)inthe1980s,thiskindofcellmessengertoparticipateindifferentbiologicalprocesses,itsbeneficialeffecttopromotethepastcoupleofyearsaddedtohisresearch.Polymermaterialstothelocalreleasenitricoxideisakeydevelopmentofmaterial,suchastheapplicationincardiovasculardiseases,applicationinthefieldoffemalesexualdysfunction,applicationsinwoundhealing,intheapplicationofantimicrobials.Willthesematerialsusedinbiomedicalapplicationsappearedabigadvantagecomparedwithtraditionaltreatments,andlesstoxicsideeffects.ThisarticlefocusesoncanreleaseNOpolymermaterialsresearchanddevelopment,andthroughsomeexperiments,forexample,focusontheapplicationofthebody.WillreleaseNOsourceofpolymermaterialsandsynthesismethod,anduseisdiscussedondisease,isintroducedtoreleasetheNOapplicationinthebiomedicalpolymermaterials.KeyWords：NitricOxide、PolymerMaterials、Biological-medicalApplication引言一氧化氮(NO)是一種信號分子,在生理過程中起著舉足輕重的作用,如心血管體內(nèi)平衡,免疫反應(yīng),骨代謝,神經(jīng)傳遞,和癌癥。近年來人們通過各種方法來制備可釋放NO的高分子材料，這些方法包括將NO供體直接混合進(jìn)高分子材料或者將NO供體連接到各種高分子材料上，或者將NO供體制備成高分子衍生物，然后再混合進(jìn)各種高分子材料中，還有合成可催化內(nèi)源性NO前體釋放NO的高分子材料。在過去的幾年里,研究人員一直致力于研究高效的釋放NO為臨床治療的手段，并且將可釋放NO的高分子材料應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)當(dāng)中。目前，按照不同的性質(zhì),醫(yī)用高分子材料可分為非降解型和可降解型兩類，或者根據(jù)使用的目的或用途,醫(yī)用高分子材料還可分為心血管系統(tǒng)、軟組織及硬組織等修復(fù)材料。例如，釋放NO的多聚物可以幫助防止在生物醫(yī)學(xué)設(shè)備上形成血液凝塊——如在心臟搭橋手術(shù)，腎透析或體外膜氧化中與血液直接接觸的各種插管設(shè)備或塑料包。1.可釋放NO的供體及方法在過去的20年中，生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用探索了各種各樣的一氧化氮供體,例如有機(jī)硝酸鹽、肟和金屬NO復(fù)合物,如硝普酸鈉。然而,為了這篇文章中,我們將重點關(guān)注兩類供體,它們是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用中最受人們所關(guān)注,而且已經(jīng)廣泛利用于結(jié)合生物材料。它們是N-偶氮烯二醇類(N-Diazeniumdiolate)和S-亞硝基硫醇（S-Nitrosothiols）。1.1.N-偶氮烯二醇類(N-Diazeniumdiolate)新型親核型一氧化氮供體Diazeniumdiolate具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，使其成為目前NO供體研究的一個熱點。想要使其成為更加有效的藥物，就要將它的靶向性和控釋性能作為研究的重點，它的難點在于減少親核試劑的細(xì)胞毒性和亞硝胺的生成。為了使親核NO供體成為更有效的藥物，目前的研究當(dāng)中用于增強(qiáng)NO的靶向性釋放的方法主要有三種：1.將Diazeniumdiolate固定于聚合物的基體當(dāng)中，并使NO的釋放局限于一些高分子基體有物理關(guān)聯(lián)的分子。設(shè)計可以被靶細(xì)胞的特定酶代謝而釋放NO的親核NO供體（氧原子取代Diazeniumdiolate衍生物）。2.設(shè)計光敏性的Diazeniumdiolate衍生物，通過特定波長的光來控制NO的靶向性釋放。3.此外,特定的化學(xué)改性以減小diazeniumdiolates可能引起的副作用，比如減少潛在的致癌的亞硝胺的形成或合成親脂性的殘留物[1]。盡管目前為止沒有diazeniumdiolated化合物被批準(zhǔn)臨床實驗,但是大量動物試驗的成功，以及他們已經(jīng)被各種醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究廣泛證明，使其成為一個可靠的NO來源。此外,兩個人體試驗已經(jīng)在進(jìn)行,使用diazeniumdiolates治療呼吸壓力綜合征和胃輕癱(在護(hù)身符制藥的臨床實驗中)。1.2.S-亞硝基硫醇（S-Nitrosothiols）第二個是S-nitrosothiols，一種一氧化氮供體化合物。S-nitrosothiols目前正在被考慮其不僅是一個裝NO的載體,也是一個在生物系統(tǒng)中NO的天然轉(zhuǎn)運蛋白[2]。S-nitrosothiols是由亞硝基化(或亞硝化)硫醇?xì)埩粑锼纬傻摹Ｔ谟袡C(jī)體內(nèi),具體的形成機(jī)制仍然十分的復(fù)雜并且還在爭論當(dāng)中,但是在實驗室條件下,他們很容易通過硫醇的反應(yīng)和在亞硝酸高酸性的環(huán)境中合成。事實上,谷胱甘肽是真正的低分子量硫羥化合物,而不是蛋白質(zhì)。后者的合成,通常是轉(zhuǎn)亞基因反應(yīng)，必須在半胱氨酸中把亞硝鎓離子(NO+)從低分子量的硫醇轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)硫醇。S-亞硝基硫醇作為一氧化氮的中間代謝形式普遍存在生物體系中，對NO的舒張血管、防止血小板粘連聚集等效應(yīng)有調(diào)節(jié)意義。與diazeniumdiolates相反,S-nitrosothiols不自發(fā)釋放NO,盡管他們可能在一定條件下分解。直接與抗壞血酸鹽反應(yīng),均裂的S-NO在光線和溫度下粘合在一起,或在酶介條件下釋放,比如通過超氧化物歧化酶和蛋白二硫化物異構(gòu)酶。此外，還原劑比如抗壞血酸鹽可以提高金屬離子的介體釋放。體內(nèi)金屬離子的作用是有爭議的,因為這類離子通常游離的,必須找到解決這個問題的有效途徑。同時,GSNO氧化后隔絕了銅以二硫化銅作為存在形式,防止了進(jìn)一步的分解。盡管如此,以共價連接的金屬離子在生物材料中利用循環(huán)內(nèi)生性的S-nitrosothiols作為潛在無限的來源以形成NO是一個活躍的研究領(lǐng)域并且有不錯的效果[3]。另一種概念是，通過S-nitrosothiols改進(jìn)NO的傳遞，包括聚(乙二醇)共軛S-nitrosoalbumin改善循環(huán)時間和為了保護(hù)緩釋的一種溶膠-凝膠法構(gòu)造。類似于diazeniumdiolates,S-nitrosothiol化合物尚未批準(zhǔn)用于臨床實踐,但研究深入到了各種各樣的應(yīng)用領(lǐng)域。關(guān)于準(zhǔn)確觸發(fā)釋放和復(fù)雜化等重大問題仍需要進(jìn)一步開發(fā)研究。然而,盡管S-nitrosothiols所具有的性質(zhì)有復(fù)雜性,這些分子有巨大的潛力用于臨床治療。目前,一些臨床試驗仍在進(jìn)行當(dāng)中，其中有治療性功能障礙,糖尿病潰瘍和傷口愈合。2.可釋放NO與高分子材料結(jié)合的方法近年來人們通過各種方法來制備可釋放NO的高分子材料，這些方法包括將NO供體直接混合進(jìn)高分子材料或者將NO供體連接到各種高分子材料上，或者將NO供體制備成高分子衍生物，然后再混合進(jìn)各種高分子材料中，還有合成可催化內(nèi)源性NO前體釋放NO的高分子材料。2.1.混合連接NO供體高分子材料把NO的供體作為一種分散的分子摻入不同的聚合物材料中，或者是通過共價連接到聚合物的骨架上，這些方法形成了早起的可以釋放NO的高分子材料。這些材料可以增加了NO供體的穩(wěn)定性，并且能制備成皮下植入或者是透皮給藥的固體膜或者是凝膠以及其他的醫(yī)學(xué)裝置的涂層材料，這種方法最大的優(yōu)點是通過改變聚合物基質(zhì)或者NO供體的結(jié)構(gòu)來對NO釋放的速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到可控的NO釋放，增加了這些材料所組成的醫(yī)學(xué)裝置的效率以及延長了使用周期。上個世紀(jì)90年代，Smith[4]等就將NO的供體斯德酮亞胺類（NONOates）用于制備可釋放NO的高分子材料，他們采用分散的非共價鏈接的小分子斯德酮亞胺類摻入聚合物或者將斯德酮亞胺類以共價鍵連到聚合物的側(cè)鏈上的方法來制備此類的材料。近年來，各種各樣的新型材料制備方法被用于制備該類的材料，并極大的改善了它的特性。Mowery[5]等將斯德酮亞胺類NO供體均勻的摻進(jìn)聚氯乙烯（PVC）或者聚氨酯（PU）膜當(dāng)中，制成了中間包含此膜的三層膜結(jié)構(gòu)，這種材料可以有效的抑制血小板活性，并用于制備離子電極、體外氧合器、透析、心肺旁路的管線。還有，Thierry[6]等人合成了生物可降解殼聚糖-聚氧乙烯（CH-PEO）膜的材料，這種材料擁有良好的生物適應(yīng)性，優(yōu)越的機(jī)械特性（延展性和彈性），而且陰離子物質(zhì)還可以通過離子交換反應(yīng)連接到殼聚糖上。此外，為了提高高分子材料所能釋放的NO的量，Parzuchowski[7]等通過甲基丙烯酸與各種包含仲胺的物質(zhì)酯化縮合形成了甲基丙烯酸酯單體，這種單體再聚合然后與NO反應(yīng)制備的陰離子二醇二氮烯鎓修飾的聚甲基丙烯酸酯類，隨著仲胺含量的增加，NO釋放量的增加，作為包衣材料所制成的NO釋放傳感器有更加優(yōu)越的抗凝作用。2.2.NO供體衍生的高分子材料另一種釋放NO高分子材料的方法就是制備NO供體的衍生物，然后將這些衍生物加入不同的聚合物基質(zhì)中，調(diào)整聚合物的基質(zhì)比例、種類和填料的比例起到不同的NO釋放作用。例如，Zhang[8]等將包含不同的烷基胺的硅烷通過酯化縮合連接到噴霧干燥形成的硅膠顆粒上，再與NO反應(yīng)制備成偶氮烯醇修飾顆粒。然后將該微粒摻入到疏水的聚氨酯基質(zhì)中，作為體外導(dǎo)管的涂層材料，在動物實驗當(dāng)中，NO持續(xù)釋放在4個小時以上，并且血小板粘附顯著的減少。而Nablo[9]等制備的PU包覆的斯德酮亞胺衍生溶膠-凝膠，穩(wěn)定性實驗顯示親水性的溶膠-凝膠顆粒的穩(wěn)定性顯著的增加了，并且PU并不會抑制NO的釋放，比他們之前研究的PVC包衣的斯德酮亞胺衍生溶膠-凝膠更好。說明了可以通過不同的材料的包衣得到不同的NO的釋放速率，并可以用于不同的治療目的。另外，還可以通過連接不同的原子（S、C、N、O等）的親核基團(tuán)的聚合物的亞硝基化或硝基化獲得不同NO釋放速率的衍生聚合物材料。這類材料今后的發(fā)展方向?qū)⑹沁\用各種方法制備不同的NO供體衍生物并摻合進(jìn)不同的基質(zhì)中，以提高這些聚合物的穩(wěn)定性和NO釋放的可控性以減少毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生。2.3.催化內(nèi)源NO前體釋放NO的高分子材料可利用內(nèi)源性NO前體在某些局部產(chǎn)生NO的高分子聚合物材料是此類材料未來發(fā)展的重要方向之一。上面介紹的兩種可釋放NO的材料雖有各種制備和性能的改進(jìn)，但是他們?nèi)匀恢皇蔷哂刑囟ǖ腘O儲存量，因此限制了NO的持續(xù)長期的釋放。人體內(nèi)存在著S-亞硝基硫醇類和亞硝酸鹽等內(nèi)源性可釋放NO的物質(zhì)。內(nèi)源性NO在體內(nèi)一般與蛋白質(zhì)連接，比如S-亞硝基蛋白質(zhì)（AblSNO），可以和低分子的硫醇（RSHs）如L-半胱胺酸（Cys）之間發(fā)生快速的亞硝基轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化之后可以得到的CysNO在體內(nèi)是不穩(wěn)定的，可以快速釋放NO。因此可以將諸如L-半胱氨酸之類的復(fù)合物固定在材料表面或者將還原劑以及NO前體混合進(jìn)聚合物基質(zhì)當(dāng)中，利用上述的反應(yīng)來釋放No，發(fā)揮其生物活性。這種設(shè)計的優(yōu)勢一是可以利用天然存在體內(nèi)的NO供體，二是可以保障得到長期的NO供給，三是只在被修飾的材料表面發(fā)揮作用。還有一些方法，例如利用體內(nèi)抗壞血酸或者硫醇陰離子可以將銅離子還原成亞銅離子，后者可以催化還原亞硝酸鹽或者硫醇產(chǎn)生NO。總體而言，這一類利用內(nèi)源性NO前體產(chǎn)生NO的高分子材料可以有效的解決體內(nèi)血管支架之類的長期移植物的生物適應(yīng)性，因此在臨床上有著極大的應(yīng)用前景。現(xiàn)如今，可釋放NO高分子材料已經(jīng)用于體內(nèi)氧傳感器、葡萄糖傳感器等多項技術(shù)。未來將隨著材料學(xué)、表面化學(xué)、生理學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，將會有更多的具有良好生物學(xué)性能的高分子聚合物材料用于各種臨床醫(yī)學(xué)裝置，為人類健康服務(wù)。3.可釋放NO的高分子材料在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用3.1.在心血管疾病方面的應(yīng)用在美國，心血管疾病,尤其是動脈粥樣硬化,持續(xù)成為了死亡率和發(fā)病率較高的主要原因,每六個死者中都有一個是冠心病患者[10]。由于動脈粥樣硬化性疾病，冠狀動脈旁路的外科手術(shù)和經(jīng)皮冠狀動脈介入已經(jīng)上升到每年超過一百萬次(附錄。在2021年有400000到600000次)。然而,盡管外科技術(shù)的進(jìn)步,醫(yī)藥治療的改善,長期以來的結(jié)果還是導(dǎo)致了血管變狹窄,繼而引發(fā)了新生血管內(nèi)膜增生(NIH)的產(chǎn)生。[11]血管內(nèi)膜增生的特點是一個復(fù)雜的串聯(lián)事件，這其中包括了血小板粘附和聚集,白細(xì)胞趨化性以及血管平滑肌增殖和遷移。同樣,血小板粘附和聚集的問題是導(dǎo)致血栓形成的主要原因，每年大約有340000例中晚期腎病患者,需要長期的血管通路,要通過ePTFE來進(jìn)行移植,這具有巨大的風(fēng)險。事實上,80%的血管通路功能障礙是由于血栓移植所形成的,這常常伴隨著血管內(nèi)膜增生。除了上述的情況以外,血栓形成是一個重要的危險因素，在所有的短期血液接觸的合成材料中都有可能發(fā)生,例如血液透析膜、導(dǎo)尿管或血管內(nèi)傳感器和體外循環(huán)的設(shè)備。研究發(fā)現(xiàn)，通過EC血管釋放的NO已經(jīng)被證明具有強(qiáng)有力的抗血栓和抗排他性，因此，通過抑制血小板粘附或激活和白細(xì)胞趨化性,以及平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[12]。還有損失的(外部接口或者旁路導(dǎo)致的血管受傷)和缺少的(人工移植/血管內(nèi)設(shè)備)內(nèi)源性的NO被認(rèn)為是血栓形成和排他性產(chǎn)生的主要因素。這導(dǎo)致了模仿內(nèi)源性NO釋放作為治療方法，用于緩解血管損傷和血管移植物植入的研究呈指數(shù)增長。通過有效的途徑釋放NO來抑制血栓的形成以及抑制血管內(nèi)膜增生是未來研究的重點方向。3.2在女性性功能障礙方面的應(yīng)用在美國，根據(jù)一項由國家健康和社會生活調(diào)查的成人性行為中發(fā)現(xiàn),女性性功能障礙的患病率是43%。[13]女性性功能障礙的主要障礙是覺醒的問題,通常包括血管充血或骨盆血液流動的增加以及外生殖器的腫脹。目前的治療方法主要通過替代療法來改變激素平衡。人們正在對一些激素進(jìn)行研究，例如雌性激素和泌乳素等,目前睪酮貼片是唯一美國食品藥物管理局批準(zhǔn)的可用治療藥物。[14]與此同時,有些人對能在局部增加血流量的配方感到興趣,如西地那非或一些含有精氨酸和前列地爾的配方。[15]NO對于生殖器的血流量調(diào)節(jié)十分的重要,[16]可以應(yīng)用于血管舒張性能的調(diào)節(jié)，所以NO是作為治療喚醒疾病的一種療法。一個可能的方法是用NO在陰道上皮細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)散和陰道底層的血管進(jìn)行血管舒張。在這方面,Yoo等人，通過亞硝基谷胱甘肽作為粘膜粘著劑在大鼠陰道模型里形成了聚合物膜。[17]為了創(chuàng)建NO釋放的條件,添加了大量的亞硝基谷胱甘肽到羧乙烯聚合物的聚合物溶液和羥丙甲纖維素(HPMC)以及聚乙二醇當(dāng)中(1.5:1.5:1)。羧乙烯聚合物和羥丙基甲基纖維素包含了粘膜粘著劑的屬性并可以減少干燥,而聚乙二醇作為成膜藥劑。NO的釋放是在陰道的pH值低于4.0之下的第一個小時內(nèi)緩慢的釋放,因為凝膠膨脹的延遲,隨后才是一階指數(shù)釋放活躍。一階速率常數(shù)的增加隨著亞硝基谷胱甘肽的負(fù)載量而越來越高。當(dāng)插入鼠陰道腔內(nèi)的時候,亞硝基谷胱甘肽的含量(2毫克的亞硝基谷胱甘肽)并沒有顯著影響到陰道的血流量,直到60分鐘后。陰道血流量峰值在120分鐘時達(dá)到,并保持170%的初始值長達(dá)210分鐘,然后返回基線(100%)。在最近的一項研究中,Souto等人結(jié)合亞硝基谷胱甘肽進(jìn)普朗尼克f-127,這是一種三嵌段共聚物凝膠由聚乙二醇和聚丙二醇組成,并應(yīng)用到性行為活躍的女性的陰蒂。[18]40位受試者被隨機(jī)分配接受普朗尼克f-127凝膠(1毫升)其中有的有包含亞硝基谷胱甘肽(100μm)有的沒有。使用多普勒超聲測試陰蒂動脈的收縮期峰值速度、舒張速度和電阻率。在測試的15分鐘后(血流峰值),含有亞硝基谷胱甘肽凝膠治療的受試者的測量參數(shù)統(tǒng)計都高于沒有含亞硝基谷胱甘肽凝膠的。所以，與激素替代治療相比,局部使用NO產(chǎn)生的配方的優(yōu)點是避免系統(tǒng)性影響。此外,長期激素治療在很大程度上是有未知的影響,具有安全性的問題。與其他血管舒張治療方案相比,NO治療法可能是一個更加有趣的和更加安全的選擇。3.3在傷口愈合方面的應(yīng)用在一項進(jìn)行了三年的研究中,發(fā)現(xiàn)糖尿病人足潰瘍患者的累積發(fā)病率是5.8%。[19]糖尿病人組的死亡率更加高,這些患者很大一部分人患有骨髓炎、骨感染狀況,或接受了下肢截肢。此外,治療糖尿病足潰瘍還是一種嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),估計一個病人每年要花費28000美元進(jìn)行診斷。傷口愈合的治療方案是十分多種的,并基于傷口的確切性質(zhì)(即干燥性、滲出性、感染等),但通常涉及到為傷口設(shè)計的敷料中的水分和感染控制。此外,多年以來人們研究了許多化合物來改善局部配方以促進(jìn)血管化,細(xì)胞遷移,在傷口的組織再生,其中包括:生長因子(如血小板原性生長因子、纖維母細(xì)胞生長因子、上表皮生長因素等)、納米顆粒和納米轉(zhuǎn)運蛋白中含有的阿片類藥物、聚合物維生素釋放,非病毒載體的等效位基因遞送系統(tǒng),和祖細(xì)胞治療方法。[20]可惜這些研究，并沒有使糖尿病并發(fā)癥得以改善，并沒有使傷口得到有效的愈合處理。馬斯特斯等人使用由聚乙烯醇(聚醋酸乙烯酯)制成的可釋放NO的水凝膠來治療有糖尿病的小鼠的受損傷口愈合模型。[21]將NO供體共價連接到聚合物骨干上,水凝膠被功能化形成胺基并可以在1:20和1:2比率下處理NO氣體，并以各自的理論分別是0.5毫米和5毫米的濃度來產(chǎn)生NO的濃聚物。加入艷佳固引發(fā)劑后,水凝膠在紫外線照射下被光交聯(lián)。理論上在pH值為6時有接近80%的可用NO在48小時內(nèi)釋放,因為大多數(shù)傷口的環(huán)境呈微酸性。在可釋放NO的水凝膠的治療下，小鼠的傷口得到一定程度的治愈，這項研究表明了可釋放NO的水凝膠具有改善傷口組織的功效。在人類受試者上,德奧利韋拉和他的同事應(yīng)用水凝膠(6.8g)制成的泊洛沙姆f-127(23.8wt%),一種由環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、亞硝基谷胱甘肽或S亞硝基N半光氧酸組成的三嵌段共聚物聚應(yīng)用于受試者的前臂上。經(jīng)過一段時間的研究與測試發(fā)現(xiàn)，這種含有亞硝基谷胱甘肽或S亞硝基N半光氧酸的水凝膠所釋放出的NO可以改變血流速度以及改善表皮生長，對傷口的愈合具有改善作用。最后，可釋放NO的高分子材料也被測試于燒傷傷口。其中，穆拉德和他的同事將一種可釋放NO的凝膠（衍生纖維素凝膠）應(yīng)用于大鼠燒傷的傷口。[22]這種衍生纖維素凝膠含有亞硝酸鈉(14.6毫米)并混合了一個由順丁烯組成的酸性凝膠(14.6毫米)和抗壞血酸的維生素C(14.6毫米)。這種凝膠促進(jìn)了上皮形成、血管生成膠原蛋白，使得傷口恢復(fù)得更快。3.4在抗菌素方面的應(yīng)用每年大約有兩百萬例的金黃色葡萄球菌感染住院患者[23]，相關(guān)的住院病人每年耗費大約145億美元[24]。此外,隨著耐抗生素、耐甲氧西林的增加,抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)大約占了一半的金黃色葡萄球菌感染[25]。因此,相對于傳統(tǒng)的抗生素治療方式，需要尋找到一個新的替代殺菌治療方式，并且改進(jìn)治療機(jī)制,以提高治療效果。人們在尋找一種非常規(guī)抗菌素治療方法,其中之一便是使用NO,從巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生的NO,它被認(rèn)為是可以提高免疫系統(tǒng)和并且殺死細(xì)菌,從而更有效地預(yù)防和抗擊感染[26]。斯科尼費斯切爾和他的同事的研究表明可釋放NO的溶膠-凝膠可以減少細(xì)菌的粘附。使用可釋放NO的溶膠-凝膠可以有效的減少金黃色葡萄球菌的皮下感染。通過生成NO破壞細(xì)菌的生物膜，達(dá)到降低感染的作用。這種方法并不是使用抗菌素，而是一種替代方法，使用可釋放NO的高分子材料植入體內(nèi)防止感染以及擴(kuò)散的發(fā)生。4.結(jié)語在使用NO的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的進(jìn)步，促使了人們考慮了再不同的病理過程中使用NO的可能性,如血管內(nèi)膜增生的治療,細(xì)菌感染。可釋放NO的高分子材料的治療方法在很多應(yīng)用中提供了許多潛在的可行性,也能減少許多副作用的風(fēng)險。此外，短期內(nèi)使用NO的穩(wěn)定性和其相對的微小影響進(jìn)一步降低了人們對于使用NO的疑慮。而且,關(guān)于功效的有利性,并發(fā)癥和非傳統(tǒng)治療方法的長期效應(yīng)使得NO成為了一個有吸引力的治療性方式。盡管NO具有極大的潛在治療用途，但是可釋放NO的高分子材料在臨床應(yīng)用還是有幾個不確定性和潛在危害，1.NO應(yīng)用于臨床目標(biāo)組織的濃度不確定。2.特定的治療時所NO的劑量的不確定性。3.檢測NO方法的準(zhǔn)確性。4.標(biāo)準(zhǔn)的NO檢測方法和檢測報告。5.人么缺乏長期有效的可釋放NO的方法和存儲材料。在這些情況下，對于NO供體以及釋放NO的高分子材料進(jìn)入目標(biāo)的方式，以及是否有可能產(chǎn)生的毒副產(chǎn)品還需要人們進(jìn)一步的深入研究才能更好應(yīng)用于臨床使用。但是不可否認(rèn)的是，NO對于人類未來無論是醫(yī)學(xué)研究或是生物發(fā)展都有不可或缺的重要性，可釋放NO的高分子材料更是值得人們深入研究的。參考文獻(xiàn)[1]C.M.Maragos,D.Morley,D.A.Wink,T.M.Dunams,J.E.Saavedra,A.Hoffman,A.A.Bove,L.Isaac,J.A.Hrabie,L.K.Keefer,Complexesof.NOwithnucleophilesasagentsforthecontrolledbiologicalreleaseofnitricoxide.Vasorelaxanteffects.J.Med.Chem.1991,34：3242.[2]J.S.Stamler,O.Jaraki,J.Osborne,D.I.Simon,J.Keaney,J.Vita,D.Singel,C.R.Valeri,J.Loscalzo,NitricoxidecirculatesinmammalianplasmaprimarilyasanS-nitrosoadductofserumalbumin.Proc.Natl.Acad.Sci.1992,89：7674.[3]W.Cha,M.E.Meyerhoff,CatalyticgenerationofnitricoxidefromS-nitrosothiolsusingimmobilizedorganoseleniumspecies.Biomaterials2021,28:19.[4]SmithDJ，ChakravarthyD，PulferS，etal,NitricOxide-ReleasingPolymersContainingthe[N(O)NO]-Group.J.Med.Chem，1996,39（5）：1148~1156[5]MoweryKA，SchoenfishMH，SaavedraJE，etal，SynthesisandCharacterizationofPolymethacrylate-BasedNitricOxideDonors.Biomaterials，2021,21（1）：9~21[6]ThierryB，MerchiY,SilverJ,etal,Biodegradablemembrane-coveredstentfromchitosan-basedpolymers.JBiomedMaterRes，2021,75A（3）：556[7]ParzuchowskiPG，F(xiàn)rostMC，MeyerhoffME,Synthesisandcharacterizationofpolymethacrylate-basednitricoxidedonors.JAmChenSoce，2021,124（41）：12182~12191[8]ZhangHP，AnnichGM，MiskulinJ，etal，SuppressionofexperimentalautoimmuneencephalomyelitisbyselectiveblockadeofencephalitogenicT-cellinfiltrationofthecentralnervoussystem.JAmChenSoc，2021，125（Ⅱ7）：5015~5024[9]NabloBJ，SchoenfischMH，Inhibitionofimplant-associatedinfectionsvianitricoxiderelease.Biomaterials，2021,26（21）：4405~4415[10]V.L.Roger,A.S.Go,D.M.Lloyd-Jones,R.J.Adams,J.D.Berry,T.M.Brown,M.R.Carnethon,S.Dai,G.deSimone,E.S.Ford,C.S.Fox,H.J.Fullerton,C.Gillespie,K.J.Greenlund,S.M.Hailpern,J.A.Heit,P.M.Ho,V.J.Howard,B.M.Kissela,S.J.Kittner,D.T.Lackland,J.H.Lichtman,L.D.Lisabeth,D.M.Makuc,G.M.Marcus,A.Marelli,D.B.Matchar,M.M.McDermott,J.B.Meigs,C.S.Moy,D.Mozaffarian,M.E.Mussolino,G.Nichol,N.P.Paynter,W.D.Rosamond,P.D.Sorlie,R.S.Stafford,T.N.Turan,M.B.Turner,N.D.Wong,J.Wylie-Rosett,OnbehalfoftheAmericanHeartAssociationstatisticscommitteeandstrokestatisticssubcommittee.AmericanHeartAssociationStatisticsCommitteeandStrokeStatisticsSubcommittee,Circulation2021,123:e18.[11]G.A.Beathard,Salvageofthenonfunctioningarteriovenousfistula.Adv.Ren.ReplaceTher.1994,1:131.[12]D.A.Popowich,V.Varu,M.R.Kibbe,Nitricoxide:whatavascularsurgeonneedstoknow.Vascular2021,15:324.[13]E.O.Laumann,A.Paik,R.C.Rosen,JAMA,SexualdysfunctionintheUnitedStates:prevalenceandpredictors.J.Am.Med.Assoc.2021,281:537.[14]S.Jha,R.Thakar,Femalesexualdysfunction.Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.2021,153:117.[15]A.Dirim,M.R.Goren,L.Peskircioglu,TheeffectoftopicalsyntheticprostaglandinE1(misoprostol)onclitoralhemodynamics.J.Sex.Med.2021,8:800.[16]A.M.Traish,E.Botchevar,N.N.Kim,Biochemicalfactorsmodulatingfemalegenitalsexualarousalphysiology.J.Sex.Med.2021,7:2925.[17]J.-W.Yoo,G.Acharya,C.H.Lee,Invivoevaluationofvaginalfilmsformucosaldeliveryofnitricoxide.Biomaterials2021,30:3978.[18]S.Souto,P.Palma,A.B.Seabra,A.Fregonesi,T.Palma,L.O.Reis,Vascularmodificationsoftheclitorisinducedbytopicnitricoxidedonorgel—preliminarystudy.J.Sex.Med.2021,8:484.[19]S.D.Ramsey,K.Newton,D.Blough,D.K.McCulloch,N.Sandhu,G.E.Reiber,E.H.Wagner,Incidence,outcomes,andcostoffootulcersinpatientswithdiabetes.DiabetesCare2021,22:382.[20]R.Cortivo,V.Vindigni,L.Iacobellis,G.Abatangelo,P.Pinton,B.Zavan,Nanoscaleparticletherapiesforwoundsandulcers.Nanomedicine2021,5:641.[21]K.S.B.Masters,S.J.Leibovich,P.Belem,J.L.West,L.A.Poole-Warren,Effectsofnitricoxidereleasingpoly(vinylalcohol)hydrogeldressingsondermalwoundhealingindiabeticmice.WoundRepairRegener.2021,10:286.[22]H.Zhu,B.Ka,F.Murad,Nitricoxideacceleratestherecoveryfromburnwounds.WorldJ.Surg.2021,31:624.[23]W.R.Jarvis,InfectionControlHosp.Selectedaspectsofthesocioeconomicimpactofnosocomialinfections:morbidity,mortality,cost,andprevention.Epidemiol.1996,17:552.[24]G.A.Noskin,R.J.Rubin,J.J.Schentag,J.Kluytmans,E.C.Hedblom,C.Jacobson,M.Smulders,E.Gemmen,M.Bharmal,NationaltrendsinStaphylococcusaureusinfectionrates:impactoneconomicburdenandmortalityovera6-yearperiod.Clin.Infect.Dis.2021,45:1132.[25]D.J.Anderson,J.M.Arduino,S.D.Reed,D.J.Sexton,K.S.Kaye,C.A.Grussemeyer,S.A.Peter,C.Hardy,Y.I.Choi,J.Y.Friedman,V.G.FowlerJr.,CurrentDefinitionsofCentralLine–AssociatedBloodstreamInfectionIstheEmperorWearingClothes?InfectionControlHosp.Epidemiol.2021,31:701.[26]C.J.Lowenstein,J.L.Dinerman,S.H.Snyder,Nitricoxide:aphysiologicmessenger.Ann.Intern.Med.1994,120:227.致謝時光荏苒，光陰飛逝。驀然回首，已是在西南民大的第四個年頭了。依稀記得當(dāng)年的懵懂小伙，仰望民大校門的情景。木棉又到一年艷紅之際，忽覺今年的花愈發(fā)之紅愈發(fā)之烈。難忘母校培育之情，“和合偕習(xí),自信自強(qiáng)!”將永遠(yuǎn)銘記于心。難忘化環(huán)學(xué)院的教育之恩。第一次走上課，還是一個連專業(yè)都分不清的無知者，而今四年過去我們專業(yè)知識已經(jīng)過硬。這都得益于教科老師的辛勤耕耘，無私奉獻(xiàn)。“捧著一顆心來，不帶走半根草”，作為學(xué)生我們自豪。感謝我的導(dǎo)師羅建斌!是他引領(lǐng)我走向了學(xué)術(shù)的殿堂，是他引領(lǐng)我遨游在知識的海洋。在老師的諄諄教誨之下，我開闊了視野，深邃了思想，豐富了知識。尤其在畢業(yè)綜述的指導(dǎo)上，老師更是不敢稍微懈怠。從綜述選題開始，老師便傾入了大量的心血。雖然在這片浩瀚海洋之中，我只是一個三歲小孩。但有老師在前面撥云撩霧，使我看著茫茫大海不再懼怕。綜述的撰寫、修改直至最后的付梓，都離不開老師的付出。不敢辜負(fù)老師殷殷期盼，只好時刻督促自己，揚帆起航，搏擊中流。老師的治學(xué)態(tài)度、為人風(fēng)格、生活作風(fēng)深深地影響著我，令我欽佩之至。感謝化環(huán)學(xué)院的老師!是你們的在講臺上揮汗如雨，才有我今日之成。老師教誨之音，如和風(fēng)細(xì)雨，潤物無聲;老師嚴(yán)謹(jǐn)之學(xué)，如高山仰止，景行行止。感謝柏松老師、撒曉嬰老師、譚愛華老師、劉東老師、周慶翰老師、張嫦老師、譚炯老師、劉興利老師、陳峰老師、馮川源老師、李雪峰老師、趙志剛老師、景連東老師、彭越老師、駱斌老師、嚴(yán)平老師、劉強(qiáng)老師、馮豫川老師等等!感謝環(huán)科班的所有同學(xué)!曾經(jīng)一起學(xué)習(xí)、一起歡樂，大學(xué)的時光有你們陪伴，一生無悔。感謝閆樂同學(xué)，作為我的舍友，大家默默相互攙扶，一起營造了一個美好溫馨的家!感謝父母的養(yǎng)育之情教育之恩，感謝家人在背后的默默支持!最后，我要感謝所有幫助過我，并對論文中參考文獻(xiàn)的作者表示感謝!

咖啡店創(chuàng)業(yè)計劃書第一部分：背景在中國，人們越來越愛喝咖啡。隨之而來的咖啡文化充滿生活的每個時刻。無論在家里、還是在辦公室或各種社交場合，人們都在品著咖啡。咖啡逐漸與時尚、現(xiàn)代生活聯(lián)系在一齊。遍布各地的咖啡屋成為人們交談、聽音樂、休息的好地方，咖啡豐富著我們的生活，也縮短了你我之間的距離，咖啡逐漸發(fā)展為一種文化。隨著咖啡這一有著悠久歷史飲品的廣為人知，咖啡正在被越來越多的中國人所理解。第二部分：項目介紹第三部分：創(chuàng)業(yè)優(yōu)勢目前大學(xué)校園的這片市場還是空白，競爭壓力小。而且前期投資也不是很高，此刻國家鼓勵大學(xué)生畢業(yè)后自主創(chuàng)業(yè)，有一系列的優(yōu)惠政策以及貸款支持。再者大學(xué)生往往對未來充滿期望，他們有著年輕的血液、蓬勃的朝氣，以及初生牛犢不怕虎的精神，而這些都是一個創(chuàng)業(yè)者就應(yīng)具備的素質(zhì)。大學(xué)生在學(xué)校里學(xué)到了很多理論性的東西，有著較高層次的技術(shù)優(yōu)勢，現(xiàn)代大學(xué)生有創(chuàng)新精神，有對傳統(tǒng)觀念和傳統(tǒng)行業(yè)挑戰(zhàn)的信心和欲望，而這種創(chuàng)新精神也往往造就了大學(xué)生創(chuàng)業(yè)的動力源泉，成為成功創(chuàng)業(yè)的精神基礎(chǔ)。大學(xué)生創(chuàng)業(yè)的最大好處在于能提高自己的潛力、增長經(jīng)驗，以及學(xué)以致用;最大的誘人之處是透過成功創(chuàng)業(yè)，能夠?qū)崿F(xiàn)自己的理想，證明自己的價值。第四部分：預(yù)算1、咖啡店店面費用咖啡店店面是租賃建筑物。與建筑物業(yè)主經(jīng)過協(xié)商，以合同形式達(dá)成房屋租賃協(xié)議。協(xié)議資料包括房屋地址、面積、結(jié)構(gòu)、使用年限、租賃費用、支付費用方法等。租賃的優(yōu)點是投資少、回收期限短。預(yù)算10-15平米店面，啟動費用大約在9-12萬元。2、裝修設(shè)計費用咖啡店的滿座率、桌面的周轉(zhuǎn)率以及氣候、節(jié)日等因素對收益影響較大。咖啡館的消費卻相對較高，主要針對的也是學(xué)生人群，咖啡店布局、格調(diào)及采用何種材料和咖啡店效果圖、平面圖、施工圖的設(shè)計費用，大約6000元左右3、裝修、裝飾費用具體費用包括以下幾種。(1)外墻裝飾費用。包括招牌、墻面、裝飾費用。(2)店內(nèi)裝修費用。包括天花板、油漆、裝飾費用，木工、等費用。(3)其他裝修材料的費用。玻璃、地板、燈具、人工費用也應(yīng)計算在內(nèi)。整體預(yù)算按標(biāo)準(zhǔn)裝修費用為360元/平米，裝修費用共360*15=5400元。4、設(shè)備設(shè)施購買費用具體設(shè)備主要有以下種類。(1)沙發(fā)、桌、椅、貨架。共計2250元(2)音響系統(tǒng)。共計450(3)吧臺所用的烹飪設(shè)備、儲存設(shè)備、洗滌設(shè)備、加工保溫設(shè)備。共計600(4)產(chǎn)品制造使用所需的吧臺、咖啡杯、沖茶器、各種小碟等。共計300凈水機(jī)，采用美的品牌，這種凈水器每一天能生產(chǎn)12l純凈水，每一天銷售咖啡及其他飲料100至200杯，價格大約在人民幣1200元上下。咖啡機(jī)，咖啡機(jī)選取的是電控半自動咖啡機(jī)，咖啡機(jī)的報價此刻就應(yīng)在人民幣350元左右，加上另外的附件也不會超過1200元。磨豆機(jī)，價格在330―480元之間。冰砂機(jī)，價格大約是400元一臺，有點要說明的是，最好是買兩臺，不然夏天也許會不夠用。制冰機(jī)，從制冰量上來說，一般是要留有富余。款制冰機(jī)每一天的制冰量是12kg。價格稍高550元，質(zhì)量較好，所以能夠用很多年，這么算來也是比較合算的。5、首次備貨費用包括購買常用物品及低值易耗品，吧臺用各種咖啡豆、奶、茶、水果、冰淇淋等的費用。大約1000元6、開業(yè)費用開業(yè)費用主要包括以下幾種。(1)營業(yè)執(zhí)照辦理費、登記費、保險費;預(yù)計3000元(2)營銷廣告費用;預(yù)計450元7、周轉(zhuǎn)金開業(yè)初期，咖啡店