結構修飾策略在天然藥物研究中的應用演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有54頁\編輯于星期二（優(yōu)選）結構修飾策略在天然藥物研究中的應用現(xiàn)在是2頁\一共有54頁\編輯于星期二中間體聯(lián)苯雙酯(bifendate)有明顯的抗肝毒作用。經(jīng)藥理試驗，α-聯(lián)苯雙酯對多種化學性肝損傷動物模型有保護作用，能增強肝臟對毒物的解毒作用。臨床應用對病毒性肝炎病人有顯著的降低血清谷丙轉氨酶作用，并改善主要癥狀。合成路線：現(xiàn)在是3頁\一共有54頁\編輯于星期二α-聯(lián)苯雙酯β-聯(lián)苯雙酯γ-聯(lián)苯雙酯現(xiàn)在是4頁\一共有54頁\編輯于星期二雙環(huán)醇，百賽諾

對小鼠急性肝損傷及小鼠免疫性肝炎等4種動物模型有顯著降低血清轉氨酶水平的作用，肝臟組織病理形態(tài)學損害有不同程度減輕；對大鼠肝損傷模型還可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，減輕肝纖維化的作用?，F(xiàn)在是5頁\一共有54頁\編輯于星期二心血管藥―常咯啉常山乙素，β-dichroine

常山用于治療瘧疾已有2000多年歷史，有效成分之一是常山乙素，但不良反應為強烈的催吐作用，阻礙了它的臨床應用。現(xiàn)在是6頁\一共有54頁\編輯于星期二常咯啉合成路線：?？┻?，changrolin現(xiàn)在是7頁\一共有54頁\編輯于星期二

常咯啉對瘧原蟲紅內期有殺滅作用，經(jīng)臨床試驗證實，近期療效與氯喹相仿，毒性和副作用明顯低于氯喹，但仍有瘧原蟲早期再現(xiàn)的缺點；常咯啉有減少心臟異位節(jié)律作用；臨床驗證對各種病因引起的室性早搏和陣發(fā)性心動過速有良好療效，對頑固性心律失?；颊咭灿凶饔?；常咯啉已作為抗心律失常藥用于臨床；常咯啉在臨床應用時發(fā)現(xiàn)有改變皮膚色澤的副作用，結構修飾工作繼續(xù)進行?，F(xiàn)在是8頁\一共有54頁\編輯于星期二舒心啶，Sulcadine硫酸舒心啶現(xiàn)在是9頁\一共有54頁\編輯于星期二抗腫瘤藥―鬼臼毒素鬼臼毒素，Podophyllotoxin鬼臼毒素雖然具有較強的抗腫瘤活性，但同時具有強的毒性，限制了它的臨床應用?，F(xiàn)在是10頁\一共有54頁\編輯于星期二鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16鬼臼甲叉苷，Teniposide，VM-26依托泊苷特尼泊苷現(xiàn)在是11頁\一共有54頁\編輯于星期二VP-16現(xiàn)在是12頁\一共有54頁\編輯于星期二VP-16和VM-26存在著抗腫瘤譜窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃腸道毒副作用等不足，對鬼臼毒素的結構修飾工作仍在廣泛地進行。現(xiàn)在是13頁\一共有54頁\編輯于星期二抗腫瘤藥―喜樹堿喜樹堿，20(S)-camptothecin，CPT

喜樹堿是重要的廣譜抗癌的活性天然產物。臨床上治療胃癌、直腸結腸癌、肝癌、白血病等惡性腫瘤有較好療效；但是水溶性差，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴重的毒副反應，限制了它的應用?，F(xiàn)在是14頁\一共有54頁\編輯于星期二拓撲特肯，Topotecan，TPT現(xiàn)在是15頁\一共有54頁\編輯于星期二依諾替康，Irinotecan，CPT-11現(xiàn)在是16頁\一共有54頁\編輯于星期二抗腫瘤藥―長春新堿

長春堿和長春新堿均有抗白血病作用，但因神經(jīng)毒性而限制臨床應用，所以進行結構修飾?，F(xiàn)在是17頁\一共有54頁\編輯于星期二R=COCH3

長春堿長春地辛，vindesine，VDSR=H

去乙?；L春堿現(xiàn)在是18頁\一共有54頁\編輯于星期二抗腫瘤藥―紫杉醇紫杉醇，Taxol

紫杉醇是近年來療效顯著的抗癌藥物之一，1992年獲美國FDA批準上市，用于治療卵巢上皮癌，也可用于轉移性乳腺和小細胞肺癌及頭頸部癌癥的治療；

紫杉或太平洋紅豆杉生長速度極為緩慢，紫杉醇含量極低，天然資源有限；

紫杉醇水溶性差、對某些癌癥無效、易產生多藥耐受性等缺點?，F(xiàn)在是19頁\一共有54頁\編輯于星期二10-去乙酰白卡亭Ⅲ，10-DAB

Ⅲ為解決資源問題：紫杉醇現(xiàn)在是20頁\一共有54頁\編輯于星期二紫杉醚，Taxotere現(xiàn)在是21頁\一共有54頁\編輯于星期二

體外實驗表明，紫杉醚具有較強的誘導微管聚合的功能；紫杉醚對外植人體腫瘤有廣泛的生物活性，對增殖細胞的毒性強于非增殖細胞，而且毒性的強弱取決于增殖細胞的生長時間和濃度；臨床研究表明，紫杉醚用于治療乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小細胞肺癌和頭頸部癌等疾病，療效顯著，已于1996年得到美國FDA批準上市。現(xiàn)在是22頁\一共有54頁\編輯于星期二抗腫瘤藥―斑蝥素斑蝥素，Cantharidine動物實驗證明，斑蝥素對小鼠腹水型肝癌、網(wǎng)織細胞肉瘤有一定的抑制作用；臨床治療原發(fā)性肝癌有一定的療效，不降低周圍血相中的白細胞；但臨床應用中，比較明顯的不良反應是泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的毒副反應?，F(xiàn)在是23頁\一共有54頁\編輯于星期二去甲斑蝥素羥基斑蝥素

兩者毒性均已較大程度地降低，臨床已用于原發(fā)性肝癌的治療；氮上帶有多種其他取代基的酰亞胺化合物對艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度的抑制作用；分子內氧橋除去則沒有活性?，F(xiàn)在是24頁\一共有54頁\編輯于星期二抗腫瘤藥―靛玉紅靛玉紅，Indirubin

靛玉紅無論對動物移植腫瘤及人體腫瘤都有一定的治療作用，臨床證實它對慢性粒細胞白血病有療效；

但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，臨床生效較慢，部分病人引起腹痛、腹瀉甚至便血等胃腸道刺激癥狀?，F(xiàn)在是25頁\一共有54頁\編輯于星期二

雙吲哚骨架無論在2，3位、2，2位或3，3位連接，均能保持療效；

N1位取代能增加該類化合物的抗癌活性，但取代基鏈長超過4C以上則療效降低或消失；增加化合物溶解度也可以提高療效。相轉移催化反應：兩相系統(tǒng)：25%NaOH水溶液與四氫呋喃；催化劑：BTEAC；取代反應通常只發(fā)生在N1’位上?，F(xiàn)在是26頁\一共有54頁\編輯于星期二靛藍異靛藍N1’位上引入取代基如甲基、乙基產生抗癌活性，但丙基取代時失去抗癌活性；

N1、N1’同時取代則無效；甲基靛玉紅的羰基轉變?yōu)橄鄳碾亢?，抗癌活性增強?，F(xiàn)在是27頁\一共有54頁\編輯于星期二TrytanthrinQingdainone最近有報道靛玉紅及其衍生物可以阻斷依賴細胞周期蛋白的激酶的作用，該酶與細胞分裂有關，阻斷這種酶的作用可以很大程度上延緩疾病的進程。現(xiàn)在是28頁\一共有54頁\編輯于星期二免疫抑制劑免疫抑制劑在器官移植和治療自身免疫性疾病，如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等有著重要的臨床應用價值。多球殼菌素，Myriocin現(xiàn)在是29頁\一共有54頁\編輯于星期二FTY720FTY720可以大大延長皮膚移植的存活時間，對同種移植動物的免疫抑制作用比環(huán)孢素強30倍；對動物心臟、腎臟移植可明顯延長存活時間；FTY720與環(huán)孢素聯(lián)合應用有協(xié)同作用；

FTY720的作用機制與ISP-1相同，不抑制IL-2的產生，體外對人白細胞株生長無抑制作用。現(xiàn)在是30頁\一共有54頁\編輯于星期二抗菌素―紅霉素紅霉素，Erythromycin1952年紅霉素應用于臨床以來，對多種病菌有效，如耐藥的金葡菌、肺炎球菌、溶血鏈球菌、軍團病菌、彎曲桿菌、肺炎支原體、衣原體感染和性病等有治療作用；紅霉素存在著水溶性差、血藥濃度低、抗菌譜窄、服用劑量大、對胃腸道副作用大、對酸極不穩(wěn)定等缺點?，F(xiàn)在是31頁\一共有54頁\編輯于星期二現(xiàn)在是32頁\一共有54頁\編輯于星期二現(xiàn)在是33頁\一共有54頁\編輯于星期二現(xiàn)在是34頁\一共有54頁\編輯于星期二甾體藥物現(xiàn)在是35頁\一共有54頁\編輯于星期二計算機藥物設計與結構修飾天然產物結構修飾的一般步驟：合成一系列化合物或類似物；進行生物活性測試，搞清構效關系，找出活性優(yōu)于先導化合物的衍生物或類似物；進一步進行包括多個指標，如活性和毒性等的綜合比較；從中挑選出候選化合物作為新藥開發(fā)；研究工作量很大，存在一定的盲目性，風險大。現(xiàn)在是36頁\一共有54頁\編輯于星期二

隨著分子生物學的發(fā)展和人類基因研究的深入，搞清了一些藥物靶標―酶、受體的三維結構，為進行合理藥物開發(fā)提供的數(shù)據(jù)異常龐大；高性能計算機的發(fā)展，有可能對這些數(shù)據(jù)進行有效的存儲、分類、檢索和計算，使先導化合物的結構數(shù)據(jù)與作用靶標、酶、受體等之間的相互作用關系用數(shù)學模型來表示，再進一步設計改造先導化合物的結構，使其更好地作用于靶標的作用位點上，以期具有更好的活性。成功開發(fā)的例子：銀杏內酯―運用比較分子力場分析方法，進行了三維定量構效關系分析；多奈派齊―進行構象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對AChE有較高活性的的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)進一步的藥理和臨床試驗，選定多奈派齊進入臨床研究，最終獲準上市?，F(xiàn)在是37頁\一共有54頁\編輯于星期二為什么要對藥物進行化學結構修飾?增強藥物水溶性增強藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應發(fā)揮藥物配伍作用現(xiàn)在是38頁\一共有54頁\編輯于星期二增強藥物水溶性有些水溶性小的藥物療效差，水溶性大，療效則好；將這些水溶性小的藥物在其結構中引入極性基團，可增大藥物的水溶性。例如：四環(huán)素微溶于水，常修飾成水溶性好的葡萄糖-1-磷酸鹽；

氫化可的松水溶性差，在其C21

位引入帶親水性基團[-COCH2CH2COOHCOCH2N(CH3)2]的酯基，使成為水溶性極好的衍生物。

抗病毒阿昔洛韋(I)水溶性差，引入極性基團制得水溶性前藥(IA)，可在獸藥臨床上作飲水劑。現(xiàn)在是39頁\一共有54頁\編輯于星期二為什么要對藥物進行化學結構修飾?增強藥物水溶性增強藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應發(fā)揮藥物配伍作用現(xiàn)在是40頁\一共有54頁\編輯于星期二增強藥物脂溶性具有羧基的藥物酸性強，因而在口服給藥時對胃腸道刺激大，外用時對皮膚有刺激或不易透皮吸收。因羧基存在，增大了藥物極性，為此，常對羧基藥物修飾做成酯，在羧基上引入烷基或芳基生成一COOR類化合物。例如：布洛芬(Ⅱ)對胃腸道有刺激性，修飾成酯后(ⅡA)則可減少刺激性?，F(xiàn)在是41頁\一共有54頁\編輯于星期二為什么要對藥物進行化學結構修飾?增強藥物水溶性增強藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應發(fā)揮藥物配伍作用現(xiàn)在是42頁\一共有54頁\編輯于星期二提高藥物組織選擇性藥物的作用強度與血藥濃度成正比。同樣，藥物的毒副作用也與血藥濃度成正比。若藥物對作用部位無選擇性時，為了提高藥效，在增加血藥濃度的同時，勢必增加毒副作用。如果對藥物作適當?shù)幕瘜W修飾，制成無活性前藥。只有當它運轉到作用部位時，在特異酶的作用下才釋放出活性母體而發(fā)揮藥效，而在其他組織中則不被酶解。這樣便可提高藥物的組織選擇性，使藥物在特定部位作用，從而達到既增強藥效又降低毒性的目的。例如：腎臟中γ-谷氨酰轉肽酶較豐富，能使氨基功能基的γ-谷氨酰衍生物酰胺鍵水解，利用這特點，可制備藥物的γ-谷氨酰衍生物作為腎特異性前藥。如磺胺甲基異惡唑(新諾明，SMZ)(IlI)，主要用于治療各種細菌感染，將其制成N-酰基γ-谷氨酰衍生物(ⅢA)可使藥物選擇性地在腎臟釋放原藥，發(fā)揮抗菌活性，從而增加對泌尿系統(tǒng)的作用，提高了組織選擇性。現(xiàn)在是43頁\一共有54頁\編輯于星期二為什么要對藥物進行化學結構修飾?增強藥物水溶性增強藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應發(fā)揮藥物配伍作用現(xiàn)在是44頁\一共有54頁\編輯于星期二增強藥物穩(wěn)定性某些藥物結構中存在易氧化或易還原基團，在貯存過程中易失效。將這些基團?；虺甥}，使易分解破壞部位潛伏化，達到增強化學穩(wěn)定性的目的。例如：維生素C具烯二醇結構，還原性強，若制成甲酸酯衍生物，穩(wěn)定性好，進入體內可釋放出原藥維生素C。又如：有些藥物在強酸條件下易分解失效，口服給藥時，易被胃酸破壞。如羧芐青霉素(Ⅳ)不耐酸，口服效果差，若制成前藥茚滿酯(ⅣA)，即能耐酸，可口服。現(xiàn)在是45頁\一共有54頁\編輯于星期二為什么要對藥物進行化學結構修飾?增強藥物水溶性增強藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應發(fā)揮藥物配伍作用現(xiàn)在是46頁\一共有54頁\編輯于星期二延長藥物作用時間作用時間短的藥物，若制成大分子鹽，一般可達到延效目的。且這種大分子鹽對淋巴系統(tǒng)親和力高，濃度較其他組織大，有利治療。例如：紅霉素需6小時給藥一次，制成乳糖酸紅霉素(高力米先)后，作用時間延長8—12小時一次。其他一些抗生素如新霉索、鏈霉素等可制成磷酸化多聚糖．亦可延效?，F(xiàn)在是47頁\一共有54頁\編輯于星期二為什么要對藥物進行化學結構修飾?增強藥物水溶性增強藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應發(fā)揮藥物配伍作用現(xiàn)在是48頁\一共有54頁\編輯于星期二降低藥物不良反應有些藥物在注射部位引起疼痛，對治療造成困難。原因通常是藥物溶解度小，在注射部位沉積，另外注射液pH值過高或過低，不僅導致疼痛，還能影響血藥濃度。據(jù)此所作的藥物化學修飾，增加藥物的水溶性或改變pH值。例如：氯沽霉索(克林霉素，氯林可霉素)鹽水溶性小，易在注射部位沉積；而修飾成2-磷酸酯二鈉鹽，后者溶解度增大近50倍．肌注無疼痛。有些藥物苦味很強，適口性差。用制劑的方法難以改變其味覺，對有羥基的藥物修飾成脂肪酸酯。如氯霉素味極苦，經(jīng)化學修飾，分子中3-羥基與棕櫚酸成酯后，苦味消失，成為無味氯霉素；紅霉素修飾成丙酸或2-酰氧甲基苯甲酸酯都可成為無味紅霉素。對于堿性藥物，可以用引入?；姆绞较辔?。例磺胺甲基異惡唑(SMZ)可在N位引入2-?；辔?，它在腸道中轉化為原藥而作用持久。現(xiàn)在是49頁\一共有54頁\編輯于星期二為什么要對藥物進行化學結構修飾?增強藥物水溶性增強藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應發(fā)揮藥物配伍作用現(xiàn)在是50頁\一共有54頁\編輯于星期二發(fā)揮藥物配伍作用兩種適當?shù)乃幬锖喜⑹褂脮r，會產生協(xié)同作用。例如：β-內酰胺酶抑制劑與青霉素類或頭孢類抗生素合并用藥時，抗菌活性常有較大的提高，因為酶抑制劑雖然本身無抗菌活性，但可使抗生素對β-內酰胺酶穩(wěn)定，從而提高了β-內酰胺類抗生素的有效濃度。利用這原理，將抗生素氨芐青霉素與β-內酰胺酶抑制劑青霉烷砜(舒巴坦鈉，sulbactam)通過亞甲基共價結合，形成分子化合物，其進人體內迅速分解為氨芐青霉和青霉烷砜，產生配伍作用。又例：β-內酰胺類抗生素作用機制是干擾細菌細胞壁合成；而喹諾酮類抗菌藥的作用機制是阻止細菌DNA的復制，它們分別作用于細菌不同部位，兩者合并用藥，必然產生協(xié)同作用。據(jù)此設想，可設計將某喹諾酮類藥與頭孢噻肟形成酯，在體內，該酯分解成為兩類不同作用機制的抗生素而發(fā)揮抗菌活性?，F(xiàn)在是51頁\一共有54頁\編輯于星期二結構修飾常用的方法化學法微生物法酶法反應條件比較溫和無需保護和脫保護，化學、立體和區(qū)域選擇性高能夠完成一些化學手段難以進行的反應不存在像微生物法產物分離比較困難的問題結構修飾已經(jīng)涉及羥基化