類風濕關節炎診治新進展第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二主要內容1.概述2.RA的病因、發病機制及新發現3.RA的臨床表現及各項檢查4.診斷標準5.鑒別診斷6.治療及指南更新第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二概述1.

RA是一種以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征的系統性炎癥性自身免疫性疾病。呈慢性進展性，滑膜炎癥可導致軟骨破壞和骨質侵蝕，導致關節破壞，最終關節畸形和功能喪失。2.患病率為0.8%，女性約為男性的3倍，患病率隨年齡增長而增加。3.家系研究表明RA具有遺傳易感性。HLA-DR4是RA的主要遺傳風險因素。第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二RA的發病與哪些發病因素有關第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二一項關于吸煙對RA的影響的研究表明：吸煙合并類風濕關節炎患者抗CCP抗體及RF的陽性率高于不吸煙合并類風濕關節炎患者,且與吸煙量呈正相關。吸煙的類風濕關節炎患者較不吸煙的類風濕關節炎患者關節腫脹數、壓痛數、畸形數、DAS28評分、疾病總體評分(VAS)及急性時相反應物(ESR/CRP)均高于對照組。新近研究發現：

患者家族聚集性不受性別的影響，吸煙及超重與關節炎的發生顯著相關,對有吸煙史并且超重的人隨訪到27個月時,關節炎的風險由28%增加至60%。中等量飲酒可減低RA的患病風險，但在男性患者中,未發現飲酒與疾病活動性的相關性。第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二發病機制1.發病機制示意圖：

T細胞活化第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二2、細胞因子滑膜中T細胞（CD4＋T細胞）活化和巨噬細胞活化（B細胞、樹突細胞、血管內皮細胞均可作為APC），可產生大量細胞因子，參于炎癥反應。如：

TNF-α：促使滑膜處于慢性炎癥狀態，破壞關節軟骨和骨，造成關節畸形。

IL-1、IL-6：引起全身癥狀，如低熱、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。

3、細胞凋亡滑膜細胞不能正常凋亡，使滑膜炎癥持續存在。第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二病理1、滑膜炎：基本病理改變

（1）急性期:滲出性和細胞侵潤性，間質有水腫和中性粒侵潤；（2）慢性期：滑膜肥厚，形成許多絨毛樣突起。絨毛又稱血管翳有很強的破壞性，是造成關節破壞的病理基礎。它伸向關節腔或侵入到軟骨和軟骨下的骨質。2、血管炎：可發生在關節外的任何組織。它累及中、小動脈和（或）靜脈，管壁炎癥和內膜增生可導致管腔的狹窄或堵塞。第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二病

理3、類風濕結節是血管炎的一種表現，結節中心為纖維素樣壞死組織，周圍有上皮樣細胞浸潤，外被以肉芽組織。肉芽組織間含有大量的淋巴細胞和漿細胞。第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現前驅癥狀:

乏力、全身不適、低熱、體重下降、食欲下降、

偶有肌肉酸痛起病緩慢、隱匿，少數急?。怀事圆〕獭⒎磸桶l作關節炎特點：主要累及小關節，尤其是手的對稱性多關節炎第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二關節表現1、晨僵常長達1h以上。

2、腫脹、疼痛與壓痛對稱性、持續性，常見腕、掌指關節、近端指間關節、足趾、踝、膝、肘、肩等關節

3、關節畸形最常見腕和肘關節強直、掌指關節的半脫位、手指向尺側偏斜和呈“天鵝頸”樣及鈕孔花樣表現。4、特殊關節受累：頸椎、顳頜關節、胸鎖和肩鎖關節也可受累，并伴活動受限;髖關節受累少見。5、關節功能障礙重癥患者關節呈纖維性或骨性強直，并因關節周圍肌肉萎縮、痙攣失去關節功能，致使生活不能理第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二關節功能狀態分級Ⅰ級：能照常進行日常生活和各項工作Ⅱ級：可進行一般的日?；顒雍湍撤N職業工作，但參與其他項目活動受限Ⅲ級：可進行一般的日?；顒樱珔⑴c某種職業工作或其他項目活動受限Ⅳ級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二關節外表現1.類風濕結節

提示RA病情活動2.類風濕血管炎可出現在任何系統。3.肺損害

?肺間質病變30%?肺結節樣改變

?胸膜炎第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二關節外表現4.心臟損害心包炎5.胃腸道表現上腹痛、惡心、黑便等，應注意抗風濕藥物的損傷6.腎損害很少累及腎。7.神經病變脊髓受壓（由頸椎骨突關節）、腕管綜合征（正中神經在腕關節處受壓引起）、多發性神經炎：小血管炎的缺血性病變引起第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二關節外表現8.血液系統病變貧血、白細胞減少、血小板增多或減少9.Fetly綜合征（Fetlysyndrome）

RA伴有脾大、中性粒細胞減少等

10.干燥綜合征（Sj?gren’ssyndrome,SS）約30%～40%RA患者有繼發性SS，表現為干燥性角結膜炎和口干燥征。第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二實驗室檢查及其他檢查血常規

：活動期輕至中度貧血。ESR、CRP：觀察疾病活動性和嚴重性的指標。活動期血沉增快、CRP升高，緩解后下降。血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高，血清補體水平多數正?；蜉p度升高第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二自身抗體檢查1.RF

活動期陽性率達70%數量(滴度)與RA活動性和嚴重性成正比。RF陽性也可見于多種結締組織病等2.抗角蛋白抗體譜（1）抗核周因子（APF）抗體（2）抗角蛋白抗體（AKA）（3）抗聚角蛋白微絲蛋白抗體（AFA）（4）抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP）

第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二RF相關的自身抗體名稱陽性率（%）特異性（%）

RF60～7086AKA44～7390APF48～6692AFA47～6993anti-CCP47～8296第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二其他免疫學檢查免疫復合物(IC)70％患者血清中出現各種類型的免疫復合物，尤其是活動期和RF陽性的RA患者補體(complement,C)

急性期和活動期，患者血清補體升高；伴有血管炎者可出現低補體血癥第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二影像學檢查關節X線檢查—關節病變的分期

I期關節端的骨質疏松；

II期關節間隙因軟骨的破壞而變得狹窄；

Ⅲ期關節面出現蟲鑿樣破壞性改變；

Ⅳ期關節半脫位和關節破壞后的纖維性和骨性強直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關節軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關節情況第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二診斷標準第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二2010年ACR/EULAR關于RA的診斷(分類)標準。項目分值(1)關節受累(0～5)①1個大關節0②2～10小關節1③1～3個小關節(伴或不伴大關節受累)2④4～10個小關節(伴或不伴大關節受累)3⑤＞10個關節(至少一個小關節受累)5(2)血清學［(確診至少需要一條，0～3)］①ＲF和ACPA均為陰性0②ＲF和/或ACPA低滴度陽性2③ＲF和/或ACPA高滴度陽性3(3)急性時相反應物［(確診至少需要一條，0～1)］①CＲP和ESＲ均正常0②CＲP和ESＲ異常1(4)癥狀持續時間(0～1)①＜6周0②≥6周1適用人群:至少有一關節明確表現為滑膜炎(腫脹)，滑膜炎無法用其他疾病解釋;≥6分可診斷為ＲA。第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二活動性判斷

疲勞的嚴重性、晨僵持續的時間、關節疼痛和腫脹的程度、關節壓痛和腫脹的數目、關節功能受限程度，以及急性炎癥指標(如ESＲ、CＲP和血小板)等。緩解標準①晨僵時間低于15min;②無疲勞感;③無關節痛;④活動時無關節痛或關節無壓痛;⑤無關節或腱鞘腫脹;⑥ESＲ(魏氏法)女性＜30mm/1h，男性20mm/1h。符合5條或5條以上并至少連續2個月者考慮為臨床緩解;有活動性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期無原因的體重下降或發熱，則不能認為緩解。第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二鑒別診斷強直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)

主要侵犯脊柱但周圍關節也可受累。①男性多見；②主要侵犯骶髂關節及脊柱；③與遺傳基因HLA-B27有關；④90%～95%的患者RF為陰性。銀屑病關節炎(psoriaticarthritis，PA)銀屑病關節炎以手指或足趾遠端關節受累為主，也可出現關節畸形，但ＲF陰性，且伴有銀屑病的皮膚或指甲病變。骨關節炎(osteoarthritis，OA)

為退行性關節病，本病特點：①發病年齡多在50歲以上；②累及膝、髖等大的負重關節；③關節疼痛活動后加重，經休息后明顯減輕；④血沉正常，RF陰性；⑤X線顯示關節邊緣呈唇樣增生或骨疣形成，關節周圍骨鈣沉積。痛風(gout)結締組織病所致的關節炎,如SS、系統性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關節炎:風濕性關節炎，反應性關節炎等第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二治療目的①減輕關節腫痛和關節外的癥狀②控制關節炎的發展，防止和減輕關節的破壞，保持受累關節的功能③促進已破壞的關節骨的修復措施：一般性治療、藥物治療、外科手術治療等，其中以藥物治療最為重要早期診斷、早期治療是RA治療的關鍵第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療(一)非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶(COX-1，COX-2)不良反應：胃腸道反應、水腫、血壓升高、血細胞減少、凝血障礙、肝腎損害等。注意事項：劑量個體化，只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs，對有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性COX-2抑制劑以減少胃腸道的不良反應。NSAIDs雖能減輕ＲA的癥狀，不能改變病程和預防關節破壞，故不要單用、長期用NSAIDs治療ＲA，最佳選擇是與DMAＲDs聯合應用。第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二（二）DMARDS有減輕或阻止關節破壞的作用，可能保存關節的完整性和功能。臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥。對于任何未經治療具有持續性滑膜炎和關節破壞的患者應立即開始用DMARDS治療以阻止或減慢關節進一步的破壞。從療效和費用等考慮，首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二ＲA常用的DMAＲDs藥物起效時間常用劑量給藥途徑毒性反應

（個月）（mg）甲氨蝶呤1～27.5-15/w

po、im、ivgtt柳氮磺吡啶1～21000每日2-3次po來氟米特1～210～20每日1次po

羥氯喹2～4200每日1～2次po硫唑嘌呤2～350～150每日1次po第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二注意事項*每日給藥可導致明顯的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周1次給藥。常見的不良反應有惡心、口炎、腹瀉、脫發、皮疹，少數出現骨髓抑制，聽力損害和肺間質變。故服藥期間，應定期查血常規和肝功能。*一般服用4~8周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應，使用方法:每日250～500mg開始，之后每向增加500mg，直至每日2.0g，如療效不明顯可增至每日3.0g，如4個月內無明顯療效應改變治療方案。主要不良反應有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉氨酶增高和可逆性精子減少，偶有白細胞、血小板減少，對磺胺過敏者禁用。服藥期間應定期查血常規和肝功能.*主要不良反應有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發和一過性白細胞下降等，由于來氟米特和MTX兩種藥是通過不同環節抑制細胞增生，故二者合用有協同作用。服藥期間應定期查血常規和肝功能。甲氨蝶呤柳氮磺吡啶來氟米特第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二起效慢，服用后3~4月療效達高峰，有蓄積作用，易沉淀于視網膜的色素上皮細胞，引起視網膜變性而致失明，服藥半年左右應查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前后應查心電圖，有竇房結功能不全，心率緩慢，傳導阻滯等心臟病患者應禁用。其他不良反應有頭暈、頭疼、皮疹、瘙癢和耳鳴等。一般100mg/d，維持量為50mg/d。不良反應有脫發、皮疹、骨髓抑制(包括血小板減少、貧血)，胃腸反應有惡心、嘔吐，可有肝損害，胰腺炎，對精子、卵子有一定損傷，出現致畸，長期應用致癌。服藥期間應定期查血常規和肝功能等。

與其他免疫制劑相比，Cs的主要優點為無骨髓抑制作用，用于重癥RA。常用劑量3～5mg/kg，維持量是2～3mg/kg。主要不良反應有高血壓、肝腎毒性、神經系統損害、繼發感染、腫瘤以及胃腸道反應、齒齦增生、多毛等。羥氯喹硫唑嘌呤環孢素第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二SAARD聯合用藥有建議不僅要早而且要聯合用藥。理由是關節軟骨破壞在最初2年最明顯。聯合用藥可根據藥物毒性、作用機制及藥代動力學特點，以求得最佳協同作用。SAARD聯合應用的優點：1.因可能產生的協同作用，可使所用的藥物劑量減少，藥物毒性也降低。2.一個藥可減少另一個藥的毒性，如羥氯喹可減少甲氨蝶呤的肝臟損害作用。第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二糖皮質激素(glucocorticoid,GC）其劑量依病情嚴重程度而調整。小劑量糖皮質激素可緩解多數患者的癥狀，并作為DMAＲDs起效前的“橋梁”作用或NSAIDs療效不滿意時的短期措施。用激素時應同時服用DMAＲDs。激素治療ＲA的原則是:不需用大劑量時則用小劑量;能短期使用者，不長期使用;并在治療過程中，注意補充鈣劑和維生素以防止骨質松。定期復查骨密度。第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二植物藥1、雷公藤 雷公藤多甙10mg～20mg,tid,飯后服不良反應：性腺抑制、胃腸道反應、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺總甙白勺總甙600mg，bid-tid

不良反應：大便次數增多，輕度納差等第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二生物制劑大量的動物實驗和臨床試驗資料都顯示生物制劑可以很好地控制ＲA和其他自身免疫病的癥狀，有改善病情的功效。特點是選擇性地針對免疫反應中的某一致病因素進行靶向治療，而不產生全身性的免疫抑制作用。目前已上市或尚在研制中的生物制劑主要有以下幾類:①針對炎癥細胞招募過程的生物制劑;②針對T細胞功能的生物制劑;③針對細胞因子的生物制劑;④針對滑膜細胞增殖和功能的生物制劑。第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤壞死因子α（anti-TNFα）目前所研究的臨床最有效的抗細胞因子制劑為TNFα的拮抗劑。在美國可用的有etanercept,一種重組的可溶性TNF-Fc融合蛋白；infliximab,一種嵌合（鼠-人）的抗TNF單克隆抗體。etanercept和infliximab可迅速改善RA患者的癥狀和體征。早期的RA及以前對DMARDS無效的患者用etanercept病情均得到了改善；已用了足量的MTX但仍進行性活動的患者聯合使用etanercept和infliximab均有收益；與單用MTX相比，治療1年后，用etanercept或infliximab加MTX組X線的進展要慢。infliximab目前僅