嚴重創傷大出血的處理新策略-—-損傷控制性復蘇(李建國)嚴重創傷大出血的處理新策略—

損傷控制性復蘇（李建國）近年來，損傷控制性復蘇（damagecontrolresusucitation，DCR）的概念，已成為嚴重創傷復蘇的一個熱門話題。出血休克占創傷死亡的30%~40%，是創傷死亡的第一位的可預防原因。DCR就是針對創傷患者的大出血為治療靶的新型復蘇策略。一般文獻中，大出血的定義為24h內失血達到1個血容量，或3h內失血達到血容量的50%。正常人的血液總量約相當于體重的7%~8%（或相當于每千克體重70~80ml），70kg個體的1個血容量大約為5000ml左右。可見大出血時，3h的失血量超過了2000ml。

DCR策略來自于國外軍事醫學專家對近年來的嚴重戰傷救治的經驗總結。現代軍事沖突所造成的創傷更為復雜和嚴重，使得傳統的創傷復蘇和外科手術處理方法受到挑戰。在探討新的搶救復蘇策略和思路過程中，逐漸形成從受傷地點到外科手術與麻醉、以及重癥治療無縫連接的完整處理框架。在進入21世紀后的伊拉克和阿富汗戰爭中，美軍服役人員戰傷者中死亡率僅為10%，而在第一次海灣戰爭（1990年至1991年）和越南戰爭（1961年至1973年）中，戰傷死亡率高達24%。近年來，在非戰傷的日常創傷救治實踐中，DCR的概念也得到認可和發展。致死三角

DCR策略強調對創傷性凝血病的重視，以及對致死三角各方面的立即處理。致死三角包括低體溫、酸中毒和凝血病，在嚴重創傷出血患者的并發癥發生率和病死率中扮有重要作用。三者相互影響和促進，有人描述為血腥惡性循環。一、低體溫

嚴重創傷和大出血患者常發生體溫低下，一般認為創傷后低體溫是指患者中心體溫<35°C。導致創傷后低體溫的原因包括體格檢查或治療使身體/體腔暴露于冷環境、輸注冷的復蘇液體、鎮靜劑或影響體溫調節麻醉藥的副作用等。此外出血性休克喪失正常的代謝和產熱，進一步加重低體溫。

研究顯示，低體溫可通過多種機制影響凝血功能。低溫降低凝血因子的酶活性，體溫每降低1°C，凝血因子活性降低10%。低體溫對血小板的激活和功能也

損害控制復蘇策略致力于早期糾正致死三角的各個方面，整合了容許性低血壓、止血性復蘇和損傷控制性手術等主要環節。理論上講，損害控制性復是動態和復雜的過程，通過外科手術、麻醉和重癥醫學等各專業醫生之間的密切溝通和協作，多種治療措施同時進行，以便遏制致死三角的惡性循環，達到挽救患者的生命的目的。一、容許性低血壓

通過積極的晶體液復蘇來恢復正常的循環功能，在20世紀下半葉成為預防出血性休克的核心措施。人們關注的焦點是預防和及時糾正失血性休克，避免因氧輸送中斷和細胞缺血而發展為進行性器官功能障礙和衰竭。大量輸注晶體液復蘇的弊端逐漸顯現，諸如干擾止血機制而最終增加失血量和病死率等。研究發現，積極的液體復蘇可以通過多種機制造成出血增加和組織損害：①動脈和靜脈壓力升高，增加血管內靜脈壓而促進出血；②血壓升高可推動新生的凝血塊，造成再出血；③液體大量輸注稀釋血小板和凝血因子；④輸注的液體改變了血液的黏滯和流變特性；⑤血液稀釋導致氧運輸能力下降，減少組織氧供等。于是提出，對于出血尚未得到有效控制的創傷患者，采取延遲的或限制液體輸注的策略，容許在有限的短期時期內，任動脈血壓和器官灌注壓處于低于正常的水平，直至出血得到確定性控制。同時盡早進行控制出血為目的的干預。這就是所謂容許性低血壓的概念，類似的提法有低血壓性復蘇、平衡復蘇和延遲性復蘇等。

Bickell等于1994年發表了一項有標志意義的前瞻性隨機研究。研究涉及598例軀干穿透傷患者，入院前收縮壓≤90mmHg，進行隨機分組。立即復蘇組患者入院接受標準的積極晶體液輸注治療；延遲復蘇組患者抵達后立即放置靜脈導管，但在進入手術室前并不輸注任何液體。結果顯示，兩組患者估計的平均失血量相似，但延遲復蘇組患者的存活率顯著改善（分別為70%和62%,P=0.04）。此外，延遲復蘇組患者的術后并發癥發生率更低（分別為23%和30%，P=0.08），平均住院時間更短。此研究的結果和方法均遭到眾多批評，隨后的研究者得出的結果也不盡一致。最新的支持證據來自Morrison等的研究，他們就納入一項低血壓復蘇隨機對照試驗的首批90例患者進行了分析。患者均為出血性休克需緊急手術者，隨機分為2組。低MAP組患者接受低血壓性復蘇策略，目標為MAP50mmHg；對照組（高MAP組）患者液體復蘇的目標是MAP65mmHg。隨訪30d的結果顯示，低MAP組患者手術期間接受的血液制品和靜脈輸液總量顯著少于高MAP組患者；其術后早期階段病死率顯著降低，30d病死率呈降低趨勢，但差異無統計學意義。此外低MAP組患者術后立即的凝血病發生率顯著減少，死于凝血病相關性失血的患者也顯著減少；在已發生凝血病患者中，低MAP組患者凝血病的嚴重程度更輕。作者認為，采取最低目標為MAP50mmHg的低血壓復蘇策略，對于創傷人群是安全的，研究結果提供了令人信服的證據，支持在創傷患者繼續研究和采用低血壓性復蘇。

總之，對于出血尚未控制的患者，尤其是軀干穿透傷的患者，采取容許性低血壓策略可能更為恰當。因為穿透傷與鈍性傷不同，往往伴有大血管損傷，極易發生出血不止或再出血。目前低血壓性復蘇策略已經寫入美英軍方的醫療條例，訓練野戰醫生僅在傷員有明顯器官灌注低下（表現為脈搏微弱或缺如、意識水平下降等）時，才進行液體輸注。一些平民創傷實踐指南，也指向謹慎的靜脈輸液。如更新后的歐洲大型創傷后出血指南建議，對無顱腦外傷的創傷初級階段患者，以收縮壓80~100mmHg為復蘇目標，直至大出血停止。

當然，總體而言低血壓性復蘇策略迄今尚缺乏非常有力的循證醫學證據支持，關于其風險和益處的爭論也尚無定論，還有許多不確定的疑點有待探討。諸如：①創傷患者能夠耐受的低血壓安全下限究竟是多少；②能夠耐受多長時間的低血壓；③何種血壓水平能夠將凝血塊推出已堵塞的血管；④是否因不同復蘇液體、輸注速率和傷口特性而異；⑤對鈍性傷的作用如何。二、止血性復蘇

如上所述，許多嚴重創傷患者就診時即已發生創傷性凝血病，故應該重視創傷早期凝血功能障礙的監測和處理，這有悖于傳統的創傷復蘇理念。美國外科學院的高級創傷生命支持（ATLS）培訓項目明確提出，急性出血性休克標準治療是先輸注晶體液，然后輸注濃縮紅細胞（PRBCs），不鼓勵常規使用血漿、血小板和冷沉淀血漿等含有凝血因子的血液制品。止血性復蘇策略則主張：①以快速恢復正常凝血功能為核心；②增加新鮮冰凍血漿（FFP）和血小板等血液制品，甚至新鮮全血的輸注比例；③減少晶體液的大量輸注，以避免使已經缺乏的凝血因子進一步稀釋；④積極止血性復蘇與積極控制出血同等重要。止血性復蘇的具體手段除輸注新鮮冰凍血漿和血小板外，還包括應用重組因子Ⅶa、輸注冷沉淀血漿、應用氨甲環酸和補充鈣離子等。1.新鮮冰凍血漿

顯示增加新鮮冰凍血漿輸注比例重要性的證據，來自Hirshberg等對休斯頓某醫院一批創傷大出血患者計算機模擬分析。他們發現在大出血的早期即顯示有PT延長。對于嚴重出血的患者，目前所依據的所有方案均低估了凝血因子稀釋的嚴重程度。預防凝血病的關鍵是增加血漿和血小板的輸注比例。理論計算的數據顯示，若輸注比例達到FFP:PRBCs=1:1.5和血小板:PRBCs=1:1.25，則有可能獲得減少出血、減少輸血需求和改善病死率等益處。隨后發表了多項回顧性研究探討了大量輸血患者FFP:PRBC輸注比例與病死率間的關系。例如，2007年Borgman等回顧性評估了某陸軍戰斗支持醫院收治的264例大量輸血患者。依據FFP:PRBC輸注比例患者分為3組：低比例組（FFP:PRBC=1:8）、中比例組（FFP:PRBC=1:2.5）和高比例組（FFP:PRBC=1:1.4）。增加FFP比例使總體病死率降低非常顯著，低、中、高三組分別為65%、34%和19%（P<0.001）。同時作者觀察到，出血病死率也依次降低，三組分別為92.5%、78%和37%；死亡發生的時間也相應延遲，三組分別為2、4和38h。病死率下降如此之顯著，乃至僅需治療2例即可挽救1例患者的生命。此后又有多項大樣本的回顧性研究發表，其中包括平民創傷大出血資料的分析，均得出類似結果。Sperry等的研究是少有的一項多中心前瞻性隊列分析，也支持高FFP:PRBC輸注比例能夠使患者獲益的概念。患者為受傷后12h內需輸PRBCs≥8單位者，分為高FFP:PRBC比例組（≥1:1.50）和低FFP:PRBC比例組（<1:1.50）。結果顯示，高比例組患者24h所需血液輸注更少［分別為（16±9）單位和（22±17）單位，P=0.001］，且早期（24h）病死率組間差異有統計學意義。校正混淆因子后的病死率風險評估顯示，高FFP:PRBC比例獨立相關于病死率下降。陸續也有一些研究并沒有能夠重復以上陽性結果，故何種血液制品比例輸注改善患者存活的問題尚未完全明確。對預計需要大輸血的患者，目前美英國軍方實踐是按1：1比例給予FFP和PRBC。但是多數目前的方案似乎采取Hirshberg等建議的比例。2.血小板

基于與增加FFP輸注比例的相同理由，人們也在評估此類患者增加血小板比例的效果。Holcomb等回顧性總結了466例接受大量輸血的創傷患者，依據所輸注的FFP及血小板與PRBC的比例高低，分為4組進行分析。與低FFP:PRBC（<1:2）比例組比較，高FFP:PRBC比例組（≥1:2）改善30d存活率（分別為59.6%和40.4%，P<0.01）；而增加血小板輸注也能獲得類似效果，與低血小板:PRBC（<1:2）組比較，高血小板:PRBC比例組（≥1:2）患者的存活率也有改善（分別為59.9%和40.1%，P<0.01）。將高血小板與PRBC比例和高血漿與PRBC比例的患者結合起來分析，顯示可顯著減少軀干出血發生率，6h、24d和30d存活率提高，非ICU留住日、無機械通氣日和非住院日均有增加。作者認為，制定大量輸血方案時應該以FFP:血小板:PRBC比例=1:1:1為目標。隨后陸續發表的一些回顧性研究均證明，對于大出血的創傷患者，增加血小板的輸注比例能夠讓患者獲益。最近，Holcomb等又總結了轉入22個Ⅰ級創傷中心的創傷患者的血庫資料，其中接受大量輸血的患者643例。分析結果與先前發表的軍方和平民資料相似，以血小板:PRBC為1:1的比例輸注，與早期和晚期存活改善相關，并能減少出血死亡。作者認為依據此大型回顧性研究的結果，對此類患者增加和早期使用血小板是合理的。盡管如此，關于FFP和血小板與PRBC恰當輸注比例的爭論仍然沒有定論。①畢竟迄今尚缺乏有力的前瞻性研究證據支持；②即使回顧性研究的結果也不盡一致，有些研究的結果恰恰相反，并沒有證明增加FFP和血小板輸注的益處；③也有學者考慮為何軍隊戰傷和平民創傷研究的結果不同，是否存在創傷和機制的差異，從而導致凝血因子消耗的差異；④大量輸血的回顧性研究可能存在存活偏性。由于血液制品輸注并非同時或以統一的方式輸注，部分患者存活的時間足夠長，從而有接受更高比例的血液制品輸注的可能性。以上問題均有待大型前瞻性研究予以排除。3.新鮮全血

有人認為新鮮全血是低血壓性復蘇和止血性復蘇的最佳液體選擇。尤其在極端嚴酷的戰場條件下，成分血液制品來源受限，便可依賴所謂移動的血庫，采集新鮮全血進行急救復蘇。有關戰斗創傷性損害的回顧性研究顯示，與成分輸血比較，輸注新鮮全血獨立相關于生存改善。但受到法律和技術上的限制，尤其是存在感染性疾病的快速篩查等難題，新鮮全血輸注不可能常規用于創傷急救。4.其他凝血因子制劑

隨著止血性復蘇原則被逐漸廣泛認可，其他能夠促進凝血功能的凝血因子提取物和血漿衍生制品，也受到人們的關注。包括重組因子Ⅶa（rⅦa）、纖維蛋白原濃縮制劑、凝血酶原復合物和冷沉淀血漿（含纖維蛋白原、Ⅷ、XⅢ和vonwillebrand等因子）。均有研究者在小型病例序列中試用創傷大出血的凝血病患者，并顯示不同程度的療效。但在獲得更有力的臨床試驗證據支持之前，這些制劑常規臨床應用尚很遙遠。5.抗纖溶劑-氨甲環酸

由于認識到纖溶亢進在創傷休克急性凝血病的發展進程中有一定作用，從而重新引起人們對抗纖溶制劑的興趣。氨甲環酸是一種價格極為便宜的抗纖溶藥，對纖溶酶原的激活和纖溶酶活性均有抑制作用。過去的研究顯示用于擇期手術患者，能夠減少術后出血。2010年完成的CRASH-2試驗為氨甲環酸用于創傷性凝血病提供了較有力的依據。CRASH-2研究是一項高質量的前瞻性隨機安慰劑對照的雙盲試驗，專門評估氨甲環酸在創傷大出血患者中的作用。研究包括來自20個國家的20211例患者，隨機接受標準治療，或氨甲環酸治療（氨甲環酸負荷劑量1g10min推注完畢、隨后8h輸注1g）。結果表明氨甲環酸治療組病死率降低（分別為16%和14.5%，RR0.91，95%CI：0.85~0.97，P=0.0035），出血導致死亡的風險也降低（分別為5.7%和4.9%，RR0.85，95%

CI：0.76~0.96，P=0.0077）；而血管阻塞的事件組間沒有差別。由于氨甲環酸安全價廉，歐洲嚴重創傷出血處理指南建議對創傷出血患者常規使用。6.鈣劑

離子鈣低下在重癥患者甚為常見，與病死率增加相關。鈣離子是許多凝血瀑布成分的重要輔助因子。許多血液成分制劑中用醋酸作為抗凝劑，醋酸與鈣離子螯合，加重低鈣血癥。新近的非系統性綜述推測，離子鈣濃度<0.6~0.7mmol/L時，可能導致凝血缺陷，建議維持其濃度在0.9mmol/L以上。7.其他措施

應該積極處理和預防致死三角的其他兩個方面，即低體溫和代謝性酸中毒。低體溫對凝血、血小板功能和機體代謝均有不利影響。嚴重創傷直接導致機體產熱減少。預防低體溫較逆轉低體溫更容易，盡量減少熱量喪失至關重要。具體措施應該包括盡量減少患者的身體暴露、輸注血液制品或復蘇液體前加熱以及利用加熱毯等設備。

代謝性酸中毒是與出血性休克所致組織低灌注的結果。盡管糾正代謝性酸中毒需要恢復器官灌注，對大量出血的創傷患者，有可