業研究業研究證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號未經許可，禁止轉載創新藥系列研究：IO+ADC正在開啟腫瘤免口從2014年Keytruda和Opdivo兩款PD-1單抗獲批以來，腫瘤免疫療法(IO)成為腫瘤領域的基石，已獲批用于20多種癌癥治療，全球年銷售額超過400億美元。但IO單抗僅在少數瘤種(如cHL、黑色素瘤)中應答較高，多數實PDLORRPD1/L1單抗獲益的患者始終是少部分。因此，提高IO單抗的應答率、延長應答時間，意味著更大的臨床和商業價值。口經歷5-10年、窮舉式的聯合用藥臨床試驗探索，IO聯合化療在一批適應癥中取得積極療效，成為最有效和廣泛的選擇，其他聯用療法療效則相對有限。口近年來，隨著ADC技術的成熟，ADC作為一類“高效、靶向化療”，正在顯示出與IO聯用的潛力。包括Nectin-4ADC、TROP2ADC、CLDN18.2ADC、HER2ADC、B7H3ADC、TFADC等產品有望在一系列實體瘤中和PD-1/L1單抗聯合用藥，實現療效的進一步提升，帶來更大的臨床和商業價值。口我們認為：1)從現在的臨床數據來看，IO+ADC有望成為未來5-10年腫瘤免疫的主線。2)現有的IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級為IO+ADC，相關適應癥市場有望實現100-200%擴容。3)隨著中國ADC進入世界第一梯隊，未來中國公司有望在IO+ADC浪潮中重點關注：科倫博泰、恒瑞醫藥、百利天恒等IO+ADC領先標的。究所業編號：S0360520120002聯系人：張藝君行業基本數據只)相對指數表現%對表現10%-8%-17%22/0422/0622/0922/1123/0123/04醫藥滬深300相關研究報告《市場的歸市場，行業的歸行業——寫在中國創趕超的起點》3-04-05《創新藥系列研究：如何看待一批傳統藥企創出歷史新高》3-01-287030931.5%證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號2 O 床 ADC全面，IO+有望領先 25證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號3 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號41海外IO單抗藥物銷售額(億美元) 62國產IO單抗藥物銷售額(億元) 6 圖表12Yervoy銷售額(億美元) 10 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號5 V S 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號660402006040200PDL單抗作為廣譜免疫抑制劑，在一系列腫瘤中取得了陽性臨床結果，開啟了腫瘤免疫(IO，Immuno-Oncology)時代。圖表1海外IO單抗藥物銷售額(億美元)450OpdivoKeytrudaOpdivoKeytruda396ImfinziJemperliImfinziJemperliBavencioYervoyLibtayo338350286300236250686815010764100642642647100201120122013201420152016201720182019202020212022圖表2國產IO單抗藥物銷售額(億元)100信迪利單抗特瑞普利單抗78.85卡瑞利珠單抗替雷利珠單抗78.8574.3880賽帕利單抗派安普利單抗74.3880恩沃利單抗斯魯利單抗50.588.79舒格利單抗2019202020212022201920202021業價值。O在開展的PD-1聯用療法臨床(截至2022年初)o證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號7(一)IO+化療：療效顯著提升，全面成為一線療法圖表4PD-1+化療聯合療法ORR對比圖表5PD-1+化療聯合療法mPFS(月)對比從Keytruda適應癥獲批以及III期成功的時間軸來看，一線聯合化療逐步替代了二線單KeytrudaIII期成功時間軸證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號8(二)IO+抗血管：少數適應癥成功，不良反應限制臨床潛力腫瘤免疫反應與腫瘤血管生成的相關通路存在相互影響，通過靶向阻斷腫瘤微環境中的VEGF(R)，不僅能抑制腫瘤血管的生成、腫瘤生長和腫瘤轉移，而且可以激活一部分免疫細胞，使更多的免疫細胞浸潤至腫瘤組織中。D證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號9PD數據(三)IO+IO：僅兩個靶點藥物獲批，療效提升有限證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號10圖表12Yervoy銷售額(億美元)圖表13PD-1+CTLA-4單抗安全性數據TIGIT是當前最被寄予厚望的IO新靶點，多項III期試驗正在進行當中。CLCIIS券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號11癥的中期分析均未取得陽性結果。2022年5月11日，羅氏公布了臨床III期研究centriqatezolizumabtiragolumabBMS新管線布局證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號12(四)IO+其他：大多以失敗告終IL-2是免疫調節重要的細胞因子，能夠激活T細胞免疫，發揮抗腫瘤效果。EGO腎細胞癌的療效對比，616名患者接受≥1劑治療，中位隨訪時間為15.5個月時，IHROSPSTalimogenelaherparepvec(T-VEC，商品名Imlygic)是安進研發的一種溶瘤病毒藥物，證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號13卡哚司他(Epacadostat)是Incyte公司研發的一種有效的選擇性吲哚胺2,3-雙加氧酶1R證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號14用的潛力。(一)PD-1+Nectin-4ADC：一線治療尿路上皮癌率先獲批10vPDL路上皮癌的一線療法外，還在探索用于膀胱癌新輔助或輔助療法的療效和安全性，有望Padcev展的注冊臨床研究證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號15(二)PD-1/L1+TROP2ADC：廣譜潛力，市場巨大IKNSCLC患者中的療效和安全性。中期分析結果表明，Dato-DXd+K藥(二聯)和Dato-DXd+K藥+含鉑化療(三聯)療法表現出積極療效。整體耐受性良好，分別有40%TROPIONLung療效數據ga/mTNBC一線治療的療效和安全性。截至2022年7月22日，共有61例患者接受了對于Dato-DXd后續應用場景的拓展，阿斯利康和第一三共計劃通過聯用在肺癌和乳腺證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號16DatoDXd開展的注冊臨床研究Trodelvy一項臨床I/II期研究評估了在未經治療且不適用鉑類化療的尿路上皮癌患者中級肺炎證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號17一項在未接受系統性治療的晚期或轉移性TNBC患者中進行的臨床II期研究評估了證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號18SKB開展的臨床研究(三)PD-1/L1+HER2ADC：HER2陽性實體瘤全面布局阿斯利康在臨床Ib/II期研究BEGONIA中評估了度伐利尤單抗聯合其他療法用于DESTINYBreastHER探索T-DXd單藥或聯合療法療效的證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號19等8個組(0-7組)。此外，第一三共還在HER2低表達晚期乳腺癌患者中開展了類似設治療。其中針對乳腺癌的研究，為一項評價維迪西妥單抗單藥或與特瑞普利單抗聯合或II單抗療或維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗及赫賽汀一線治療HER2表達局部晚期或轉移期臨床試驗。RC到中位OS。最常見的TRAE為ALT/AST升高(65.9%)、外周感覺神經病變(58.5%)、食欲下降(56.1%)、乏力(56.1%)等。(四)PD-1+TFADC：一線及后線宮頸癌中均展現積極療效證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號20批單藥用于治療在化療期間或化療后病情進展的復發性或轉移性宮頸癌患者(ORR為DORTF種實體瘤上表達的細胞表面蛋白，與腫瘤生長、血管生成、轉移和不良預后相關。inTVKPDLIVADCLadiratuzumabvedotinK藥一線治療TNBC臨床Ib/II期臨床研究評估了LV聯合K藥用于TNBC患者一線治療的安全性和療效。在2個劑量水平中，最常見的TEAE是惡心(53%)；疲勞(45%)；腹瀉(43%)；脫發(33%)；便秘和低鉀血癥(各占29%)；嘔吐(27%)；食欲下降(25%)；腹痛(24%)；體重下降(22%)；以及中性粒細胞減少癥和周圍感覺神經病變(各占20%)。在2個劑ALT)。最常見的嚴重不良反應是腹痛和便秘(各占6%)。證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號21uzumabvedotin(六)PD-1+CEACAM5ADC：Tusamitamabravtansine肺癌初步數據積極患者隊列(n=64)中ORR為20.3%。CNSCLCnCARMENLC結果者和鼻咽癌中取得了優異的單藥療效。2023年3月21日，百利天恒公告SI-B003證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號22(PD-1/CTLA-4雙抗)聯合BL-B01D1(EGFR/HER3ADC)治療實體瘤的臨床II期試驗Bo狀非小細胞肺癌(NSCLC)、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)和食管鱗癌(ESCC)患者5.5個月。前列腺癌亞組(n=54)中觀察到18例緩解，ORR為33%，前列腺癌亞組的中A聯合CLDN18.2ADC(LM-302)針對相關實體腫瘤的一系列臨床研究。2021年10月，禮新醫藥宣布與國內領先的生物制藥企業君實生物簽署了一項聯合用藥框架合作協議。根據該協議，禮新醫藥系列臨床階段創新藥品將與君實生物在聯合用藥研發公司BLBDRHERADCGCBH3ADCenicsGCBH3ADCenicsILM2LDNADC藥LM2LDNADC藥普利單抗JSLDNADC物I普利單抗ABBV-399CIBA1Ltla利尤單抗BA1LtlaNSCLCBA1RtlaABBV-011IABBV-706I證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號23TARIXryxID華創證券中不同療法mPFS(月)華創證券創證券TNBCmPFS創證券OADC證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號24資料來源：華創證券整理包括尿路上皮癌(獲批)、三陰乳腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、宮頸癌等一PDADC法潛在適應癥之前的標準療法PD-1+ADC方案上皮癌~7萬人~8萬人~4萬人~6萬人PADC癌~12萬人~28萬人PADC~4萬人~12萬人BHADC~2萬人~40萬人DNADC~1.4萬人~12萬人~6萬人~6萬人ERADCstatistics,2023’，華創證券ADC司有望在IO+ADC浪潮中占據重要地位，實現國際化價值。證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號25IO示意圖資料來源：華創證券整理倫博泰建立了專有的ADC平臺OptiDC，其中進度最快的ADC藥物A166處于Pre-NDA將2款臨床階段ADC藥物APDLNPC(3L)NDAIb/II期HR+/HER2-BC(3L+)、EGFRmNSCLC(TKI無效)Ib/II期EGFRwt(1L)及EGFRm(TKI無效)NSCLCIb/II期尼Ib/II期Ib/II期GCL+)、OC(鉑耐藥)、NPC(P1-1/L1復發或難治)Ib/II期Ib/II期GC(2/3L)、UC(1L)、OC(2L)、CRPC(2L+)+K藥Ib/II期ARHERBC(3L+)pre-NDAIb/II期NIa期Nectin-4胱癌I期(二)恒瑞醫藥：ADC布局全面，IO+有望領先證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號26研發階段NSCLC、肝細胞癌、食管鱗癌、鼻咽癌等PDLI臨床R乳腺癌;非小細胞肺癌;胃癌;結直腸癌等III臨床III期臨床/I臨床B細胞淋巴瘤I臨床I臨床/I臨床/NI臨床/I臨床/R/SMA///BH(三)百利天恒：已啟動雙抗ADC聯合PD-1雙抗臨床試驗b3年3月21日，百利天恒公告SI-B003(PD-1/CTLA-4雙抗)聯合BL-B01D1(BL-B01D1+SI-B003±化療)治療實體瘤患者的有效性和安全性。研發階段II期BLBDNSCLC等I期BLMD1CI期BLMD1RI期證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可(2009)1210號27BLMD1/BLMD1/BLMD1/BLMD1/研發階段單抗LP2PDLII臨床RGRADC上皮癌等III臨床RGADCIII臨床MRG