惡性黑色素瘤

malignantmelanoma，MM血液淋巴瘤魏雯

目錄

一、概述二、流行病學與病因學三、病理類型

四、診斷五、治療流程及原則六、輔助治療七、手術治療八、放療九、全身治療概述

起源于神經嵴黑色素細胞，多由痣或色素斑發展而來。常發生于皮膚及粘膜亞洲人及有色人種：60%肢端黑色素瘤，即足底、指趾、手指末端、甲下20%粘膜黑色素瘤，直腸、肛門、外陰、眼、口、鼻咽白種人：90%原發于皮膚，背部，胸腹部和下肢。惡性程度極高、預后差、死亡率高，早期診斷、規范的診治流程明顯改善MM預后。二、流行病學發病率占皮膚腫瘤的10%，死亡率占80%發病率增長最快的惡性腫瘤，3%-5%白種人發病率高于其他膚色人種

澳大利亞昆士蘭美國的南亞利桑那州，發病率分別為44/10萬，26/10萬。亞洲（我國）發病率低（北京市2000年0.2/10萬2004年1.0/10萬），但是增長迅猛。中位發病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%

病因過度接受紫外線照射：日光中的紫外線灼傷皮膚誘導DNA突變（UVAUVB）。白種人常見的類型，與長期或間歇性高強度的紫外線照射明確相關。種族與遺傳：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發，雀斑，藍色或綠色眼睛。白人發病率較高亞洲和非洲地區病灶多位于肢端（足跟、手掌、指趾和甲下）等接觸紫外線極少的地方，病因尚不明。9號染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是黑色素瘤高遺傳易感性的主要原因。50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。不恰當的處理：刀割、激光、冷凍等。內分泌、化學、物理因素是否有影響尚不清楚。病理類型

淺表擴散型

：以水平生長為特點，好發于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發展而來。預后相對較好，約占70％。結節型：是侵襲性最強的一型黑色素瘤，身體任何部位均可發生，但最常見于足底。開始為隆起的斑色，呈黯黑、藍黑或灰色結節，有時呈粉紅色，周圍可見散在的棕色黑瘤蹤跡。以后很快增大，可發生潰瘍，或隆起如草狀或菜花樣。惡性雀斑樣

：約占10%。通常發生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預后相對較好。肢端雀斑樣：位于手掌、足底或甲下這些無毛發被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發現較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型，亞洲人高達58%，黑色人種占60-70%。病理類型

淺表擴散型通常由痣和色素斑發展而來，以水平生長為特點，白種人常見，約占70％，預后相對較好。結節型

快速生長的色素性結節，有的像血性水皰，或隆起如菜花樣，可以出血或形成潰瘍，是侵襲性最強的一型黑色素瘤，最常見于足底。多來源于痣，約占15%。惡性雀斑樣

較少見，約占10%。不是由痣發展而來，經多年暴曬后發病，常發生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預后相對較好。肢端雀斑樣位于手掌、足底或甲下，與紫外線關系不大，白種人發病率低，占5%。有色人種最常見的類型，亞洲人高達58%，黑色人種占60-70%。粘膜黑色素瘤也歸于此類新的分類肢端型粘膜型慢性日光損傷型非慢性日光損傷型KIT較多其次為BRAF大部分為BRAF基因突變28%KIT10%BRAF診斷早期臨床表現可總結為ABCDE法則Asymmetry：不對稱性Border

：彌散狀邊緣Color

：顏色不均Diameter

：直徑>6mmEnlargement：增大或進展趨勢進而可出現衛星灶、局部淋巴結腫大、區域轉移、移行轉移（原發病灶與區域引流淋巴結之間的皮下結節，通過淋巴管轉移）遠處轉移：肺、腦、肝、骨等部位。影像學診斷必查：區域淋巴結B超（頸部、腋窩、腹股溝、腘窩）胸部（X線或CT）腹部（B超、CT或MRI）可選：骨掃描頭部CT或MRI原發下肢、會陰部、下腹部皮膚者，盆腔影像學（B超、CT或MRI）實驗室檢查血常規肝腎功LDH越高預后越差，LDH＜0.8正常值者總生存明顯延長尚無特異性腫瘤標志物診治流程外科治療活檢：完整切除，獲取準確T分期。

盡量避免局部活檢及針吸除非病灶過大或破潰或已有遠處轉移者。外科治療擴大切除：活檢確診后盡快行

外科治療

前哨淋巴結清掃

根據活切除后的病理結果決定是否進行

厚度≥1mm

有潰瘍區域淋巴結清掃

前哨淋巴結陽性Ⅲ期（anyTN1~3M0）孤立轉移灶可切除

輔助治療危險分層及預后：5-yearsⅠa低危95%Ⅰb~Ⅱa中危80%Ⅱb~Ⅲa高危Ⅲb~Ⅳ極高危10-50%輔助治療低危患者

手術治療95－100％可治愈，無需術后輔助治療，主要以病因預防為主。中高位患者

25％左右的患者存在復發、死亡的風險。推薦做術后輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。極高危患者

尚無標準治療方案,仍以大劑量干擾素為主。低劑量和中等劑量干擾素不能改善生存多個中心的隨機研究顯示，應用低劑量和中等劑量干擾素不提高總生存及PFS（35%vs37%）。HDI的用法國外標準劑量：IFNa-2b1年方案

(2000萬iu/m2d1-5×4w,1000萬iu/m2TIW×48w)-經濟負擔重-生活質量差-中斷治療比例高中國患者下調劑量：

IFNa-2b1年方案(1500萬iu/m2d1-5×4w,900萬iu/m2TIW×48w)新的治療模式

IFNa-2b4周方案(1500萬iu/m2d1-5×4w)-臨床操作性強-患者接受度高放療

MM對放療不敏感。輔助放療：淋巴結清掃和某些頭頸部MM的術后補充治療，可提高局部控制率。姑息治療手段：骨、腦轉移，缺乏詢證醫學證據。全身治療晚期黑色素瘤預后差總體中位生存為7.5月2年生存率15%5年生存率約5%一般以個體化的綜合治療為原則，推薦參加臨床試驗。化療達卡巴嗪（DTIC）金標準替莫咗胺（TMZ）鉑類福莫司汀等紫杉醇（PTX）PTX+CBP二線替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉移有治療和預防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。靶向治療是未來的主要方向

近年來，晚期MM治療取得了突破性進展，個體化靶向治療和免疫靶向治療是目前研究的方向。早期臨床研究結果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯合化療后療效增高。索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛等黑色素瘤細胞存在BRAF，Kit等基因變異，針對其表達產物的各類單抗、反義核酸和多靶點激酶抑制劑已經開始應用于臨床治療。

靶向治療時代來臨2011年FDA批準兩個新藥：ipilimumab（Ipi)——抗CTLA-4單克隆抗體，近30年來首個被證明可延長晚期黑色素瘤患者生存的藥物；vemurafenib——專門針對黑色素瘤的BRAFV600抑制劑，較DTIC的有效率提高了近10倍Nivolumabprembolizumab（prem）-PD1抗體mm是近年來發病率增長最快的腫瘤之一，白種人發病率高于其他膚色人種，亞洲人常發生于肢端，少部分原發于粘膜，惡性程度極高、預后差、死亡率高，早期診斷、規范的診治流程明顯改善MM預后。

除過度紫外線照射外，其發病可能與種族、遺傳、不當的局部刺激有關。

其病理類型主要分為：淺表擴散型結節型惡性雀斑樣肢端雀斑樣

結合基因突變類型，又可將其分為肢端型粘膜型慢性日光損傷型非慢性日光損傷型

早期表現可歸結于ABCDE法則，即不對稱、邊緣不規整、顏色不均勻、直徑>6mm、有增大趨勢的痣或色素斑。進而可出現衛星灶、局部淋巴結腫大、區域轉移、移行轉移甚至遠處轉移，必要的區域淋巴結彩超、胸腹盆部CT/MRI檢查對診斷分期及治療可提供幫助，血清LDH可能與預后相關。

對可疑患者，首先應行局部活檢，應盡可能完整切除病灶，病理診斷中必須包括腫瘤厚度及是否合并潰瘍等內容。確診后應盡快行原發灶的擴大切除術，手術安全切緣與腫瘤厚度密切相關。對厚度超過1mm及合并潰瘍者推薦行前哨淋巴結清掃，對前哨淋巴結陽性及診斷為區域淋巴結轉移者應行區域淋巴結清掃。

根據術后病理確定分期后進行危險分層，對低危患者，不推薦術后輔助治療，中、高危患者推薦術后輔助應用高劑量干擾素IFN-α-2b。

MM對放療不敏感，僅作為術后補充及姑息治療手段。

晚期MM預后差，以個體化綜合治療為原則。已被證實有效的化療藥物有DTIC、tmz、順鉑、福莫司汀等。

近年來，晚期MM治療取得了突破性進展，黑色素瘤細胞BR