CausesofAcromegalyShlomoMelmed.EnglJMed2006;355:2558-73.1現在是1頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥的流行病學肢端肥大癥是一種少見疾病國內尚無流行病學研究資料國外報道：患病率：50-70/百萬人每年新發病例3-4/百萬人患病人群主要為青壯年2現在是2頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥的臨床表現（1）頭痛視野受損高泌乳素血癥垂體功能低下垂體卒中腫瘤的直接作用軟組織及皮膚改變顏面、肢端增大，軟組織肥厚多汗皮贅及黑棘皮癥頭痛視野受損高泌乳素血癥垂體功能低下垂體卒中3現在是3頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥的臨床表現（2）高血壓左心室肥厚心室功能衰竭缺血性心臟病心血管病變呼吸系統病變上呼吸道阻塞巨舌阻塞性睡眠呼吸暫停聲帶增粗、組織增大糖耐量異常胰島素抵抗糖耐量降低糖尿病4現在是4頁\一共有53頁\編輯于星期二結腸息肉和結腸癌乳腺癌、甲狀腺癌或前列腺癌?腫瘤形成骨關節神經肌肉病變關節僵硬關節病變，導致骨性關節炎腕管綜合征近端肌肉病變骨量減少其他內分泌功能障礙多發性結節性甲狀腺腫尿鈣增高甲狀旁腺功能亢進(MEN1)肢端肥大癥的臨床表現（3）5現在是5頁\一共有53頁\編輯于星期二ClinicalManifestationsofAcromegalyn=786Clinicalmanifestations

％Depart.Endo.PUMCHunpublisheddata6現在是6頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥患者死因分析EuropeanJournalofEndocrinology2004;151:439–446心腦血管并發癥、呼吸系統并發癥和惡性腫瘤是肢端肥大癥患者的主要死亡原因n=56（N=1219）患者比例(%)7現在是7頁\一共有53頁\編輯于星期二MortalityinAcromegalyn=208

Holdawayetal20048現在是8頁\一共有53頁\編輯于星期二

肢端肥大癥的治療目標及

治愈標準現在是9頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥全球治療四個關鍵目標降低并發癥率和死亡率控制GH水平：<1μg/L(OGTT后）控制IGF-1水平降至與年齡和性別匹配的正常范圍消除或減少腫瘤的壓迫效應，防止復發AACEAcromegalyGuidelines,EndocrPract.2004;10(No.3)21510現在是10頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥的治愈標準治愈類型標準Giustinaetal.2000完全控制正常或升高升高不完全控制無無有控制不良OGTT

GH谷值IGF-I*臨床活動性<1

μg/l(<2.7mU/l)≥1

μg/l(≥2.7mU/l)≥1

μg/l(≥2.7mU/l)*在同年齡、同性別正常人的值相比11現在是11頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥的治療方法外科手術治療放射治療內科藥物治療12現在是12頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥外科治療的優缺點腫瘤大小優點缺點80–90%治愈率快速降低GH/IGF-I費用低微腺瘤（20-30%）垂體功能喪失，12%；5年復發率，7–10%；手術并發癥、死亡率快速降低GH大腺瘤（70-80%）若腫瘤伸至鞍外，達到安全GH水平者<50%13現在是13頁\一共有53頁\編輯于星期二手術治療的地位手術治療目標：恢復正常GH分泌和IGF-I水平解除腫瘤壓迫，改善相關神經癥狀，如視神經壓迫和頭痛緩解活動性肢端肥大癥的并發癥，如睡眠呼吸暫停、心肌病、高血壓和關節炎保留垂體功能，恢復腫瘤引起的內分泌功能低下防止腫瘤復發獲取組織標本進行病理和科學研究因此手術治療基本上是肢端肥大癥治療的首選AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-22514現在是14頁\一共有53頁\編輯于星期二手術治療的現狀經蝶手術的療效不容樂觀術后初始療效術后1年的療效術后>10年長期療效術后患者的死亡率分析Long-termoutcomeandmortalityaftertranssphenoidaladenomectomyforacromegaly.ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91術后緩解率：隨機GH<2.5μg/L,OGTT后GH谷值：GH-IRMA<1μg/L或GH-RIA<2μg/L且IGF-1達與性別和年齡匹配的正常范圍15現在是15頁\一共有53頁\編輯于星期二經蝶手術后的療效1970-1999年103例肢端肥大癥患者經蝶手術后隨訪1-30年的療效總結術后初次緩解率微腺瘤:18/22(82%)大腺瘤:31/52(60%)侵襲性腺瘤:7/29(24%)59例患者平均隨訪期13.4年(10-29年)的長期療效術后1年緩解率(GH-RIA<2μg/L和/或IGF-1正常)所有患者:35/59(59%)術后長期緩解率所有患者:31/59

(52%)但接受二次手術、放療和藥物等綜合治療的患者緩解率達63%

ClinicalEndocrinology(2003)58:86-9116現在是16頁\一共有53頁\編輯于星期二經蝶手術后的患者死亡率肢端肥大癥患者觀察死亡率預測死亡率P值疾病緩解者52.70.18疾病持續者135.70.008患者死亡率與正常人的預期死亡率比較疾病緩解的患者死亡率與正常人相當病情持續的患者死亡率顯著高于正常人群ClinicalEndocrinology(2003)58:86-9117現在是17頁\一共有53頁\編輯于星期二病情活動性患者死亡率顯著高于緩解者P=0.04累積死亡率%ClinicalEndocrinology(2003)58:86-9118現在是18頁\一共有53頁\編輯于星期二經蝶術后并發癥回顧分析作者對1996-2001年,108例垂體瘤患者經蝶手術126次的并發癥回顧與文獻報道對比BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12并發癥發病率腦脊液漏腦膜炎尿崩癥*垂體功能減退視覺減退死亡率大腺瘤(N=85)14%7%19%23.5%－－微腺瘤(N=23)13%4.3%57%34%－－總計13%5.5%23%(8%#)22%1.5%0.8%文獻報道1-4%(15%)0-2%(6.2%)0.5-15%1-10%(27%)0.6-1.6%(10%)<1%(2%)*P<0.05;#:永久性尿崩癥19現在是19頁\一共有53頁\編輯于星期二經蝶術后并發癥回顧分析作者對1996-2001年,108例垂體瘤患者經蝶手術126次的并發癥部分回顧BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12并發癥發病率腦脊液漏腦膜炎尿崩癥*垂體功能減退肢端肥大癥(N=22)9%9%27%32%Cushing’s(N=22)13.6%9%50%41%無功能腺瘤(N=57)14%5%21%21%*P<0.0520現在是20頁\一共有53頁\編輯于星期二研究結論：

手術治療不能為所有肢端肥大癥患者帶來收益ClinicalEndocrinology2003,58:86–91.BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-1221現在是21頁\一共有53頁\編輯于星期二影響手術預后的因素手術僅能對部分肢端肥大癥患者帶來良好的臨床治愈，目前發現的幾個預后有利因素是腫瘤越小，術后獲得緩解的可能性越大1不具有侵襲性的小腫瘤（微腺瘤）手術療效最好1微腺瘤治愈率：80%-91%2-3大腺瘤治愈率：40%-52%2-3非侵襲性大腺瘤治愈率：60%-70%3侵襲性大腺瘤治愈率僅：20%-30%3術前GH水平<45ng/mL的患者手術療效較好11.AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-2252.PostgrodMedJ2003;79:189-94.3.MinervaEndocrinol2004;29:225-3922現在是22頁\一共有53頁\編輯于星期二影響手術預后的因素外科醫生及其手術醫療組的經驗也是預后的最重要因素之一，經常實施垂體手術的外科醫生手術效果更好：有100例以上垂體手術經驗近期每年實施垂體手術20例以上與其他專業(尤其是內分泌學、神經病理學和放射腫瘤學)同行組成醫療小組實施治療AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-22523現在是23頁\一共有53頁\編輯于星期二手術治療具有一定風險手術治療存在諸多風險手術經驗和技能直接影響手術成功率麻醉風險垂體功能減退（術后垂體功能減退發生率約3-10%）視覺損傷危險神經功能損傷危險AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-22524現在是24頁\一共有53頁\編輯于星期二治療優點缺點費用低外照射緩慢降低GH和IGF-I10年控制率，50%70%出現垂體功能低減其他副作用（視覺喪失、照射部位繼發惡性腫瘤）

可能影響記憶力治療簡單Gamma刀可供使用的設備少長期療效不明肢端肥大癥放射治療的優缺點25現在是25頁\一共有53頁\編輯于星期二作者發表年病例數緩解率/緩解時間（年）垂減/發生時間（年）誘發腫瘤Jenkins200688460%/1060%/100Minniti20057447%/1080%/100Cozzi20014910%/1010%/102MGutt20014134%/1244%/60Barrande200012853%/1080%/100Epaminonda20016765%/1566%/102M,1PBiermasz20004076%/1050%/100Powell20004770%/1050%/100Barkan1997385%/5NDND常規放療治療肢端肥大癥：文獻回顧26現在是26頁\一共有53頁\編輯于星期二27現在是27頁\一共有53頁\編輯于星期二肢大的藥物治療28現在是28頁\一共有53頁\編輯于星期二肢端肥大癥的藥物治療藥物包括：生長抑素受體配基（SRL）即生長抑素（SST）類似物多巴胺受體激動劑GH受體拮抗劑藥物治療的應用：腫瘤手術切除后的輔助治療首選治療手術前治療并發癥治療生長激素類似物目前仍是藥物治療中的首選藥物29現在是29頁\一共有53頁\編輯于星期二生長抑素類似物

種類奧曲肽皮下注射，奧曲肽LAR肌肉注射，蘭瑞肽，蘭瑞肽ATG,帕瑞肽（III期臨床）發揮作用的四個階段手術前預先對患者進行治療，縮小腫瘤體積術后輔助治療放療后的過渡治療并發癥治療

治療地位-目前藥物治療肢端肥大癥的首選藥物療效有效控制GH和IGF-I水平，約2/3患者可恢復正常縮小腫瘤已接受垂體手術且GH和IGF-I水平仍然較高的患者的二線治療長期應用安全性30現在是30頁\一共有53頁\編輯于星期二生長抑素通過與生長抑素受體結合

（sst-1到sst-5）而發揮作用生長抑素sst-1sst-2sst-3sst-4sst-5腦胃腸道肝臟胰腺腎上腺腦垂體腎上腺胃腸道胰腺腦垂體胃腸道腦心臟胰腺胃腸道肺腦垂體胃腸道GItract=gastrointestinaltract.96%GHoma86%GHoma現在是31頁\一共有53頁\編輯于星期二奧曲肽與帕瑞肽對SSR1-5的親和力現在是32頁\一共有53頁\編輯于星期二現在是33頁\一共有53頁\編輯于星期二現在是34頁\一共有53頁\編輯于星期二肢大治療-DA在正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制劑量：溴隱亭20-30mg/d

卡麥角林0.5mg-3mg/w

（FDA未批準用于肢大）指征：GH/IGF-1輕度升高合并PRL升高的肢大患者（或與SRLs合用）經濟原因現在是35頁\一共有53頁\編輯于星期二肢大治療-DA療效溴隱亭：20%的患者GH<5ng/ml;10%的患者IGF-1達標卡麥角林：合并PRL升高肢大：50%患者IGF-1正常；56%GH正常；單純GH升高肢大：0-35%患者IGF-1正常；58%GH正常安全性（卡麥角林少見）常見副作用：惡心、嘔吐、輕度頭痛、體位性低血壓、鼻塞少見副反應：中樞神經系統反應（頭痛、失眠、嗜睡及心理異常反應）未見心臟瓣膜毒性報道現在是36頁\一共有53頁\編輯于星期二受體結合必需的氨基酸D

phecysphethrolcysthrlysD

trp善寧?alaglycyslysasnphephecysserthrphethrlystrp人生長抑素AdaptedfromHarrisAG.DrugInvest.1992;4(suppl3):1-54.奧曲肽（善寧?）是一種生長抑素的類似物注意:善寧?

為奧曲肽的商品名現在是37頁\一共有53頁\編輯于星期二與天然生長抑素相比，奧曲肽的特點善寧?的半衰期更長(1.5小時)更有效地抑制激素分泌GH–45Glucogen–11Ins–1.3比生長抑素更具選擇性對GH的選擇性比對Ins的選擇性強33倍對GH的選擇性比對Glucogen的選擇性強4倍對中樞神經系統、運動功能、生物胺和心血管系統沒有明顯影響現在是38頁\一共有53頁\編輯于星期二30μm奧曲肽多聚(DL-丙交酯-co-乙交酯;)善龍?持續釋放奧曲肽第二代劑型:長效奧曲肽LAR微球的電鏡照片現在是39頁\一共有53頁\編輯于星期二奧曲肽LAR治療能夠更好地抑制肢大患者GH的分泌生長激素LancranjanI,etal.Pituitary.1999;1:103-111.善寧?（皮下注射每日三次，穩定狀態）善龍?（末次注射后）現在是40頁\一共有53頁\編輯于星期二LANSR與OCTLAR比較GH<2.5ug/LIGF-1正常LANSR70/133(52.6%)72/152(47.4%)*OCTLAR89/134(66.4%)92/146(63.0%)現在是41頁\一共有53頁\編輯于星期二LANSR與LANATG比較GH<2.5ug/LIGF-1正常GH<2.5ug/LIGF-1正常LANSR102/337(30.3%)107/348(30.7%)73/337(21.7%)LANATG117/337(34.7%)117/348(33.6%)84/337(24.9%)現在是42頁\一共有53頁\編輯于星期二OCTLAR與LANATG比較GH<2.5ug/LIGF-1正常GH<2.5ug/LIGF-1正常OCTLAR49/75(65.3%)35/75(46.7%)27/75(36.0%)LANATG44/74(59.5%)39/74(52.7%)31/74(41.9%)現在是43頁\一共有53頁\編輯于星期二SRLs輔助治療GH/IGF-1達標率（>48周）現在是44頁\一共有53頁\編輯于星期二SRLs一線治療GH/IGF-1達標率（>48周）現在是45頁\一共有53頁\編輯于星期二長效奧曲肽能更好地控制

肢端肥大癥的癥狀*P<.05.LancranjanI,etal.Pituitary.1999;1:103-111.*****善寧?（皮下注射每日三次，穩定狀態）善龍?（末次注射后）現在是46頁\一共有53頁\編輯于星期二長效奧曲肽（善龍?）縮小腫瘤體積現在是47頁\一共有53頁\編輯于星期二生長抑素類似物抗腫瘤療效總結JClinEndocrinol