大綱概述患者過(guò)敏史、及合用藥物對(duì)藥物選擇的影響藥劑學(xué)藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)水平的相互作用藥效學(xué)水平的相互作用現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四在說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、用法用量下使用，仍會(huì)造成較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)腫瘤治療特點(diǎn)藥物治療窗窄個(gè)體化差異大長(zhǎng)期身體與心理的考驗(yàn)，腫瘤患者容忍度較低化療方案復(fù)雜藥物治療方案復(fù)雜，輔助用藥常常被忽略疾病診斷與發(fā)病機(jī)制指南與共識(shí)內(nèi)容不斷更新，藥物治療方案及監(jiān)測(cè)方式也不斷在更新，規(guī)范使用難度大患者生存期延長(zhǎng)慢性病治療特點(diǎn)多種治療方式相互影響、多種治療藥物相互作用概述現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四挪威，腫瘤相關(guān)死亡的住院患者，4%與藥物的相互作用有關(guān)【1】。加拿大不臥床的化療患者，潛在的藥物相互作用27%。化療患者藥物相互作用事件276起，藥代動(dòng)力學(xué)水平：55%，藥效學(xué)水平：25%；非抗腫瘤藥物之間：87%；含抗腫瘤藥物的相互作用：13%【2】。最常見(jiàn)的非抗腫瘤藥物：華法林、氫氯噻嗪、喹諾酮類和昂丹司瓊。危險(xiǎn)因素：藥物的數(shù)目、種類、腦轉(zhuǎn)移。腫瘤藥物治療中的相互作用的發(fā)生現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四患者個(gè)體情況容易被忽略---過(guò)敏史現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四患者用藥往往是環(huán)環(huán)相扣常用保肝藥物：多烯磷脂、復(fù)方甘草酸苷如患者為糖尿病患者時(shí)，臨床往往選用的是復(fù)方甘草酸苷此類患者選用利尿劑應(yīng)慎重，速尿會(huì)誘發(fā)低血鉀的發(fā)生

更換利尿劑或適量補(bǔ)鉀現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四藥物相互作用的定義與分類聯(lián)合或先后序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，使原有藥物的作用和效應(yīng)增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象。根據(jù)發(fā)生呢個(gè)機(jī)制分類藥劑學(xué)相互作用藥動(dòng)學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四藥劑學(xué)水平相互作用---胰島素藥物學(xué)水平相互作用是指藥物之間在化學(xué)或者物理性質(zhì)上的相互作用，在用藥前混合后導(dǎo)致一個(gè)或兩個(gè)藥物的療效或副作用等特征發(fā)生改變。發(fā)生在藥物添加到靜脈輸液（或注射）的容器中混合時(shí)，包括沉淀、結(jié)晶、變色以及藥物與容器的相互作用，導(dǎo)致藥物的生物利用度下降和藥效降低。現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四藥代動(dòng)力學(xué)：主要是研究藥物在人體（主要是患者）的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來(lái)表達(dá)其規(guī)律。藥物吸收分布代謝排泄

指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的改變，即一個(gè)藥物影響了另一個(gè)藥物的吸收、分布、代謝或清除。藥動(dòng)學(xué)水平相互作用現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四離子的作用pH的影響食物的影響吸附作用胃腸運(yùn)動(dòng)的影響削弱腸吸收機(jī)能一、影響藥物的吸收現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四多數(shù)靶向化療藥物為弱堿性小分子藥物2011年Smelick等使用一個(gè)流行病學(xué)方法調(diào)查使用PPIs的癌癥患者，他們從280萬(wàn)患者數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了使用PPIs處方的癌癥患者的數(shù)據(jù)，評(píng)估不同癌癥類型、不同治療方案中使用抑酸藥物的比率，使用率在20-55%之間[1]。【1】Smelick,G.S.etal.Prevalenceofacid-reducingagentsincancer(CA)populations:anepidemiologicalperspectivetopredictdrug-druginteraction(DDI)potentialoforallyadministeredpH-dependentcancertherapeutics[S110].AnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics,NationalHarbor,MD,12–17March2012.吸收過(guò)程中的藥物相互作用現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四Table1.Physicochemicalpropertiesofmoleculartargetedanticanceragents

CancerInstitute&HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四吉非替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用水中溶解性也體現(xiàn)出PH依賴型的特點(diǎn)，從pH值1.0時(shí)的21mg/ml，隨著PH的升高，顯著降低到pH值7.0時(shí)低于0.001mg/ml。有研究顯示：在健康受試者中采用口服雷尼替丁450mg，bid，單劑量服用250mg吉非替尼，吉非替尼的AUC與Cmax分別降低了44%和70%。【3】EuropeanMedicinesAgency.Gefitinib(Iressa)—AssessmentReport(2009).現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四厄洛替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用40mg的奧美拉唑使用7天，150mg單劑量厄洛替尼同時(shí)使用其AUC和Cmax分別減少了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid的用藥方法相對(duì)奧美拉唑?qū)τ诙蚵逄婺狍w內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響最小，其AUC和Cmax分別減少了15%和17%。簡(jiǎn)單的增加厄洛替尼的劑量并不能彌補(bǔ)由于藥物相互作用所帶來(lái)的藥效學(xué)的降低。【2】USFoodandDrugAdministration.Erloitinib(Tarceva)prescribinginformation(2010).現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四克唑替尼（

Crizotinib）與PPIs的相互作用克唑替尼具有pH依賴性溶解度，在的PH范圍內(nèi)，其從大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。[9]抑酸劑會(huì)影響克唑替尼的吸收。但是，還沒(méi)有正式的研究對(duì)其記錄更新。克唑替尼與高脂餐合用時(shí)AUC和Cmax降低14%。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上表明，克唑替尼可不考慮食物對(duì)其的影響。[9]USFoodandDrugAdministration.Crizotinib(Xalkori)prescribinginformation(2011).現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四質(zhì)子泵抑制劑作用持續(xù)時(shí)間服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI第5天，胃內(nèi)PH〉4持續(xù)時(shí)間埃索美拉唑14h雷貝拉唑12.1h奧美拉唑11.8h蘭索拉唑11.3h泮托拉唑10.1h現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四TKI與抑酸性藥物同時(shí)使用的建議現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四藥物分布---血漿蛋白結(jié)合酸性藥物白蛋白結(jié)合堿性藥物a1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率高而治療范圍窄的藥物，藥物與血漿蛋白結(jié)合程度會(huì)對(duì)藥效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響順鉑，紫杉醇，多西他賽現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四順鉑、卡鉑與昂丹司瓊的相互作用

在昂丹司瓊的影響下，順鉑與HSA相互作用力類型由靜電引力轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷饔昧橹鳎箖烧咝纬傻膹?fù)合物更加穩(wěn)定。臨床使用昂丹司瓊治療順鉑引起的嘔吐時(shí)，可能會(huì)同時(shí)提高順鉑的血漿蛋白結(jié)合率，降低其游離藥物濃度，造成藥效降低，應(yīng)注意調(diào)整治療方案。在昂丹司瓊的影響下，卡鉑與HSA相互作用力類型未發(fā)生改變，但兩者形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性下降。臨床使用昂丹司瓊治療卡鉑引起的嘔吐時(shí)，可能會(huì)同時(shí)降低卡鉑的血漿蛋白結(jié)合率，造成其游離藥物濃度增大，加重其不良反應(yīng)，應(yīng)注意減少卡鉑的用量以減輕患者的痛苦。熒光光譜法研究順鉑、卡鉑及昂丹司瓊與人血清白蛋白的相互作用（王琛，藥物化學(xué)

山西醫(yī)科大學(xué)

2013（學(xué)位年度））現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系CYP酶系統(tǒng)（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見(jiàn)的酶，易被藥物誘導(dǎo)和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態(tài)性影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素---遺傳因素---藥物相互作用---其它因素現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四FDA藥物相互作用研究指南（2014）現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四抗腫瘤藥物的CYP和PGP特質(zhì)現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四口服靶向藥物的藥物相互作用克唑替尼：強(qiáng)CYP3A4抑制劑，應(yīng)盡量避免與一些治療窗窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素或辛伐他汀）合用或者密切監(jiān)測(cè)毒副作用。厄洛替尼：與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平合用會(huì)大幅降低厄洛替尼的暴露量。與其他中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類、醋酸潑尼松龍片、貫葉連翹等）合用也可能降低厄洛替尼的暴露量。現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四口服靶向藥物的藥物相互作用吉非替尼：與中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑苯妥英合用會(huì)導(dǎo)致吉非替尼最大血藥濃度和生物利用度降低，和中藥CYP4/5誘導(dǎo)劑人參也會(huì)發(fā)生潛在的藥物相互作用。如果必須與中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑合用，應(yīng)將吉非替尼的用量從每日250mg提高至每日500mg。由于對(duì)CYP3A4的競(jìng)爭(zhēng)作用，吉非替尼可增加華法林治療的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。CYP3A4酶抑制劑藥物有氨氯地平片、地爾硫片、雷尼替丁片、胺碘酮、銀杏葉片。現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四口服靶向藥物相互作用的處理策略現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四臨床常見(jiàn)抗腫瘤治療中延長(zhǎng)QTc間期的藥物抗抑郁藥物（氟西汀、帕羅西汀）抗感染藥物（大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、抗真菌）抗組胺藥物（苯海拉明、雷尼替丁）胃腸動(dòng)力藥物（多潘立酮、西沙比利）現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用2011年Delate等［1］調(diào)查統(tǒng)計(jì)了美國(guó)4個(gè)腫瘤研究中心2000年1月至2007年11月所有早期實(shí)體腺瘤并發(fā)血栓形成患者接受抗凝治療的記錄，抗凝治療的腫瘤患者中74%選擇華法林作為一線抗凝藥物，15%選擇低分子肝素。【1】DelateT，WittDM，RitzwollerD，etal.Outpatientuseoflowmolecularweightheparinmonotherapyforfirst-linetreatmentofvenousthromboembolisminadvancedcancer［J］.Oncologist，2012，17(3）：419-417.現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用R-華法林主要通過(guò)CYP1A1、CYP1C19、CYP3A4代謝；而S-華法林通過(guò)CYP1C9代謝，若華法林與CYP1C9抑制劑聯(lián)用，會(huì)提高血藥濃度，增加出血風(fēng)險(xiǎn)［1］Gunes等［2］就5-FU對(duì)腫瘤患者CYP1C9活性的影響進(jìn)行了臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示5-FU對(duì)CYP1C9活性有抑制作用，這種作用在5-FU多程化療后更明顯，現(xiàn)此現(xiàn)象更傾向于發(fā)生在基因型為CPY1C9*1*1的患者中。替吉奧作為一種前體藥物，其發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)更高，也更復(fù)雜。另外加用草酸鉑會(huì)進(jìn)一步增加華法令的血藥濃度，增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。[1]LindhJD，HolmL，AnderssonML，etal.InfluenceofCYP1C9genotypeonwarfarindoserequirements--asystematicreviewandmeta-analysis［J］.EurJClinPharmacol，2009，65（4）：365-375.[2]GunesA，CoskunU，BorubanC，etal.Inhibitoryeffectof5-fluorouraciloncytochromeP4501C9activityincancerpatients[J]BasicClinPharmacolToxicol,2014,98(1)：197-100.現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四

藥物的排泄腎小球?yàn)V過(guò)結(jié)合型游離型腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程競(jìng)爭(zhēng)抑制腎小管重吸收脂溶性、解離型與不解離型及腎小管濾液的pH值大多數(shù)抗腫瘤藥物是通過(guò)代謝清除，而甲氨蝶呤（MTX）和鉑類化合物主要由腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌。現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四培美曲塞屬于一種陰離子鈉鹽抗腫瘤藥物，體內(nèi)藥物70%-90%以原型通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管分泌經(jīng)腎排泄。藥代動(dòng)力學(xué)研究中已經(jīng)證實(shí)培美曲塞較少受藥代酶影響，所以其藥物相互作用多發(fā)生于腎排泄階段。腎小球?yàn)V過(guò)是不可飽和的且不受其他藥物所抑制，而腎小管分泌及重吸收的過(guò)程是可飽和的且可被其他合用藥物所抑制。腎小管細(xì)胞膜上陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organicaniontransporter,OAT）中的OAT3與OAT4在培美曲塞的排泄中起關(guān)鍵作用OAT族轉(zhuǎn)運(yùn)體具有相似的底物專屬性

培美曲塞藥物相互作用發(fā)生的特點(diǎn)現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期四