概述胃腸外營養：當患兒不能耐受經胃腸道營養時，需由靜脈輸入各種人體所需營養素以滿足機體代謝及生長發育的需要，稱為胃腸外營養（parenteralnutrition，PN）。1968年Dudrick首次報道經中心靜脈營養救治1例先天性腸閉鎖患兒獲正氮平衡以來，PN在新生兒，尤其是早產兒中得到了廣泛應用，為危重新生兒提供了生存的機會，使其生存率明顯提高。第一頁，共32頁。1971年Peden等報道了1例接受全胃腸外營養（totalparenteralnutrition，TPN）治療的早產兒，臨床出現肝腫大伴有明顯肝功能損害，尸檢病理表現為肝內膽汁淤積、膽管擴張，并出現早期肝硬化表現，首次提出PN治療引起肝膽并發癥問題。PN伴發的肝膽并發癥主要有膽汁淤積、肝臟脂肪變性、膽泥及膽石形成，其中早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積（parenteralnutrition-associatedcholestasis，PNAC）最常見。第二頁，共32頁。膽汁淤積：是指各種原因引起的膽汁生成、流動障礙，導致膽汁不能正常進入十二指腸，從而引起肝損傷及嚴重病癥。早產兒PNAC：是指持續接受PN超過14天，臨床出現黃疸、肝脾腫大和/或大便顏色變淺等癥狀，肝功能顯示天冬氨酸轉移酶、丙氨酸轉移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶升高，血清直接膽紅素＞25.6～34.2μmol/L（1.5～2mg/dl）,以及總膽紅素升高等，并排除其他已知原因如病毒感染、代謝異常、消化道畸形等導致的膽汁淤積。第三頁，共32頁。PNAC的病因早產是PNAC的重要危險因素之一，胎齡越小，發生PNAC的可能性越大。第四頁，共32頁。PNAC的發病與胎齡的關系——————————————————————————————

胎齡PNAC發病率——————————————————————————————早產兒＜32周13.7%32～36周5.3%

＞36周1.4%——————————————————————————————由此可見，胎齡越小，發病率越高。第五頁，共32頁。PNAC與出生體重的關系——————————————————

出生體重PNAC的發病率————————————————————————1000～2000g15%

＜1000g50%————————————————————————出生體重越低，PNAC發生率越高。第六頁，共32頁。PNAC發生率與接受PN時間的關系—————————————————————————

應用PN時間PNAC發生率—————————————————————————2個月以上50%3個月以上90%—————————————————————————由此可見，接受PN時間越長，PNAC的發病率越高。早產兒接受3個月以上胃腸外營養，其終末肝病的發生率高達90%。第七頁，共32頁。PNAC與禁食時間長短的關系研究顯示，禁食時間長達1周者PNAC發生率達80.8%，隨著禁食時間的延長PNAC的發生率明顯增加。第八頁，共32頁。PNAC的發病機理（一）早產1、早產兒肝酶系統發育不成熟，肝臟對膽鹽的攝取及處理能力較弱；2、早產兒胃腸道粘膜屏障功能弱，免疫系統發育不成熟，易發生腸道菌群移位，導致細菌過度生長，刺激肝臟庫普弗細胞釋放細胞因子，使肝細胞及肝、膽管細胞受損。第九頁，共32頁。（二）缺乏胃腸道刺激1、接受PN的患兒不能耐受經口喂養，缺乏有效的腸道刺激，腸道黏膜萎縮、形態破壞，屏障功能減退；2、各種胃腸激素及膽囊收縮素分泌減少，致膽囊收縮力下降，膽汁酸的腸肝循環減慢，從而引起膽汁淤積；3、胃腸道激素水平降低還可造成腸淤積，繼發腸腔內菌群失調、細菌移位，導致內毒素血癥，介導多種炎癥介質和細胞因子的合成，使肝細胞及肝膽管受損，也可引起膽汁淤積；4、由于患兒禁食可引起膽鹽池減少，使膽汁流動減少而致膽汁淤積。第十頁，共32頁。（三）不恰當的PN及營養成分失衡1、高熱卡：PN熱卡過高使肝臟內水分、糖原和脂肪沉積增加，從而引起肝細胞腫脹，膽管堵塞，導致膽汁淤積。有研究顯示，隨著攝入熱卡的降低，PNAC的發生率明顯下降。2、氨基酸：輸入氨基酸的量和成分與PNAC的發生有關。PN溶液的肝毒性可能與酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸等必需氨基酸缺乏有關。牛磺酸對早產兒是一種重要的氨基酸，與多種肝酶的活性有關，同時是新生兒體內主要的膽汁酸結合物，其可促進膽汁流動和防止石膽酸的毒性，缺乏牛磺酸可引起PNAC。第十一頁，共32頁。3、脂肪乳劑：PNAC的發生與脂肪乳攝入量有關，在一項有關PN的回顧性研究中，將44例PN＞2周的低出生體重兒按是否發生膽汁淤積分為兩組，分別統計其脂肪乳攝入情況。結果顯示，發生膽汁淤積的患兒平均每日脂肪乳攝入量比未發生者高20%。該資料表明，脂肪乳平均每日用量及累積用量是PNAC的危險因素，這與過多脂肪引起肝臟脂肪變性、肝功能損害及脂質過氧化反應產生的一些有毒代謝產物有關。第十二頁，共32頁。（四）感染感染是引起PNAC的重要病因，革蘭陰性菌是重要病原。發病機制：1、感染可致肝酶異常、膽汁分泌減少，產生的內毒素可抑制肝細胞膜Na+-K+-ATP酶活性；2、肝細胞對膽汁酸攝取及電解質排泄發生障礙而發生肝內膽汁淤積；3、內毒素還可誘導腫瘤壞死因子釋放，使肝細胞分泌膽汁減少；4、感染還可加速紅細胞破壞和膽紅素的產生，這些均使早產兒感染后易發生膽汁淤積。第十三頁，共32頁。（五）PN的毒性成分1、鋁污染：目前使用的PN溶液中鋁的污染已大大減少，但仍超過安全水平。2、錳含量增加：有文獻報道，長期PN時將增加錳在肝臟內蓄積。3、銅也存在于PN溶液中，對肝臟有潛在毒性。銅和錳均可通過膽汁分泌和排泄，膽汁淤積時，兩者的蓄積將加重肝臟損害。第十四頁，共32頁。（六）脂質過氧化損害新生兒，特別是早產兒，由于體內的抗氧化酶產生不足，易受自由基的損害，產生脂質過氧化，而脂質過氧化物的增加可引起肝臟組織損傷。PN溶液中的脂肪乳經過光照后會產生過多丙二醛，會增加PNAC的發生率，因此PN過程中避光是非常必要的。PN溶液中的復合維生素受到光照影響是導致過氧化物產生的主要原因。新生兒的PN溶液含有更高比例的復合維生素，點滴時速度慢，更易產生過氧化物。第十五頁，共32頁。（七）PN應用時間PN應用時間是PNAC發生、發展的重要相關因素，PN使用的時間越長，膽汁淤積的發生率越高。有文獻報道，早產兒在接受2個月以上PN時，PNAC的發生率達50%，PN時間超過3個月，其終末肝病的發生率可高達90%。第十六頁，共32頁。

診斷主要臨床表現：黃疸、肝脾腫大，嚴重時可有白陶土樣大便，多于PN開始1～2周后發生。PNAC的診斷主要為除外性診斷，迄今并無統一標準，許多學者認為PNAC的診斷標準為：①PN持續時間＞14天；②臨床出現黃疸或黃疸消退延遲，尿膽紅素升高，淺色或無膽紅素糞便而不能用原發病解釋；③血清直接膽紅素＞26μmol/L（1.5mg/dl），直接膽紅素占總膽紅素的50%以上；④除外其他引起直接膽紅素升高因素所致者。第十七頁，共32頁。在對PNAC患兒作出診斷前，所有患兒均需做以下檢查：①腹部超聲檢查除外膽道畸形及膽管阻塞；②血清學檢查除外病毒性及巨細胞性肝炎；③代謝性疾病篩查除外甲狀腺功能低下及半乳糖血癥等。第十八頁，共32頁。血清總膽汁酸測定（TBA）血清總膽汁酸(TBA)是在肝臟以膽固醇為原料合成后分泌到膽囊中的有機酸，是一個可以同時反映肝臟分泌狀態、肝臟合成和代謝、肝細胞損害情況的血清指標，對檢測PNAC具有較高的靈敏度和特異性。TBA是肝臟分泌到膽汁中最多的有機酸，在膽汁中水平達68％~70％。TBA進入腸腔后在回腸和結腸大部分被重吸收，經門靜脈進入肝臟，肝細胞高效地從門靜脈攝取大量TBA，血清TBA水平僅為微量。當肝內炎癥、肝細胞變性壞死時，肝臟對TBA的代謝能力下降，血清TBA升高。因此，TBA作為目前肝功能監測的常規指標，并作為肝細胞實質性損傷的監測指標之一。第十九頁，共32頁。有一項研究表明，當PN2周，血清TBA水平≥15μmol/L時PNAC的發生率較高。第二十頁，共32頁。

防治措施（一）降低早產發生率及對早產兒實施積極的腸內喂養策略：1、包括盡早開奶、微量喂養、適量加奶、非營養性吸吮、不輕易禁食和保持大便通暢，盡早過渡到全胃腸道喂養；2、對于出現動脈導管開放需要口服布洛芬的早產兒不必完全禁食，可暫時不加奶或減少奶量；3、采用低熱量胃腸外營養支持，不要因為過分追求高熱卡而提高脂肪乳的用量；4、當全部胃腸外營養熱卡達到69.8～（293～335kJ.kg.d）時已完全能滿足患兒的生長所需且體重增長較好，在口服喂養熱卡達到74.8（）時胃腸外營養即可停止。第二十一頁，共32頁。研究表明：盡早建立腸內營養是避免PN相關并發癥最有效措施，一般腸內進食占總熱量的10%～20%即可防止許多并發癥的發生。即使每天經胃腸道攝入很少量的乳汁，仍可能使胃腸道盡快成熟，促進胃腸激素分泌，并減少感染。第二十二頁，共32頁。（二）改良和調整胃腸外營養液配方以及開發新的脂肪乳制劑：1、優選適合的中長鏈脂肪乳劑。國外用魚油脂肪乳劑治療130余例胃腸外營養相關性肝臟疾病患兒，肝功能均獲得不同程度改善。有人用魚油脂肪乳營救性治療4例合并腸衰竭的PNAC早產兒，3例肝損害停止，PNAC獲得痊愈。說明用魚油制造的脂肪乳劑過氧化物產生相對較少，應用安全。2、脂肪乳劑量不要過高，每天輸入0.5～1.0g/kg的脂質可以有效預防必需脂肪酸的缺乏，一般不超過3g/kg.d，氨基酸可用至3～

3.5g/kg.d，營養液中非蛋白熱卡比例應＜85%。第二十三頁，共32頁。3、使用加有牛磺酸、減少甘氨酸含量的全胃腸外營養有預防膽汁淤積的作用。有研究發現，脂質與維生素制劑合用并用黑管輸液以避光，可避免脂質過氧化物的產生以及減少維生素的損失，尤其是正在接受光療的新生兒，可減少對肝臟的損害。第二十四頁，共32頁。（三）積極控制感染并給予微生態調節劑：微生態制劑可改善肝功能，降低血清膽紅素水平，增加膽汁排泄量，使炎癥細胞因子產生減少。有研究發現，雙歧三聯活菌可以防止膽汁淤積時腸道細菌的過度生長，減輕腸源性內毒素血癥及肝細胞損傷。對胃腸外營養早產兒早期預防性給予雙歧三聯活菌鼻飼或加入奶中調節腸道微生態環境，可防止NEC及PNAC的發生。第二十五頁，共32頁。（四）盡量縮短胃腸外營養時間：在PN應用期間，特別是PN＞2周者，應注意做好預防措施，一旦發生PNAC，最有效的方法是停用TPN。但在很多情況下如停用TPN會出現更為嚴重的后果。國外臨床上已有采用循環TPN，即非持續性應用，發現可減少新生兒的肝臟損害，具體機理不詳。第二十六頁，共32頁。（五）藥物治療1、熊去氧膽酸（UDCA）：是迄今發現治療新生兒PNAC最有效的藥物，目前已在NICU廣泛應用。UDCA主要通過促進膽汁排出，改善膽酸的腸肝循環，調整脂質代謝，從而降低膽紅素水平，并改善其他導致膽汁淤積的因素，防止肝臟組織學的病理改變。UDCA用于早產兒也是安全的，治療2周后血清膽紅素水平即表現為持續降低。該藥必須經腸道給予，每天10～30mg/kg，分2～3次口服，對不能耐受或腸道吸收障礙的新生兒用藥劑量會受到限制。對接受胃腸外營養的早產兒預防性應用UDCA可持續顯著降低γ-GGT活性，對PNAC有預防作用。另外，UDCA對膽囊收縮素還有負反饋作用，在改善膽汁流的同時也可能導致肝內膽汁流的減少。第二十七頁，共32頁。2、S-腺苷蛋氨酸（SAMe）：是蛋氨酸代謝的主要產物，研究顯示，靜脈滴入外源性SAMe后血漿中轉硫化產物、半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽含量明顯升高。谷胱甘肽可直接避免膽汁酸及其他肝毒性物質對肝細胞的損害。SAMe具有促進轉甲基作用，使肝細胞膜磷脂生物合成能力提高，肝細胞膜流動性增加，同時亦可使細胞膜表面Na+-K+-ATP酶活性增加，共同促進了肝細胞向細胞間的膽小管分泌膽汁酸的轉運能力。SAMe還可降低血清總膽汁酸和γ-GGT水平，清除膽管內的膽栓，減少肝臟的病理損害