臨床試驗中的風險控制策略演示文稿現在是1頁\一共有63頁\編輯于星期三（優選）臨床試驗中的風險控制策略現在是2頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗現在是3頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗概念

臨床試驗是指任何在人體（健康志愿者或患者）進行的藥物系統性研究，目的是為了證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應和/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而確定試驗藥物的療效與安全性。現在是4頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗

新藥臨床試驗，是一個科學、倫理、商業利益互相交織、錯綜復雜的領域。近年來，臨床試驗在我國醫藥行業所占的分量越來越重。

SFDA的官方數據，我國2010年共批準了916種“新藥”開展醫學臨床試驗，相比2008年的434種，增幅達111%。來自非官方數據表明，每年數百種新藥的臨床試驗涉及的受試者人群約50萬人。現在是5頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗無需談虎色變并非洪水猛獸也不是“不治之癥最后的選擇”對于多數人而言,藥物臨床試驗是個陌生而遙遠的事物，出于對安全的擔心“敬而遠之”，很多人甚至將參加臨床試驗當做“不治之癥最后的選擇”。

現在是6頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險現在是7頁\一共有63頁\編輯于星期三風險差異

隨著試驗的進展，

研究者對藥物的了解越來越多，

受試者面臨的風險是逐漸降低的，

未知風險也越來越少。

不同臨床試驗階段（I期到IV期）風險各異現在是8頁\一共有63頁\編輯于星期三風險差異不同治療領域和屬性的藥物風險各異

治療腫瘤的化療藥物和維生素的藥物臨床試驗風險差別如同跳傘和在路邊散步那樣巨大！現在是9頁\一共有63頁\編輯于星期三風險差異通常，注冊分類越靠前的藥物，風險越大。不同注冊分類的藥物風險各異現在是10頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險是藥三分毒安全的藥物是指在特定人群中最大化效益的情況下具有可接受的風險。藥品安全≠零風險

臨床試驗階段的藥物風險更高、未知藥物本身的風險

現在是11頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險受試者的風險承受藥物不良反應的風險

延誤疾病治療的風險試驗藥物未獲得預期療效安慰劑對照現在是12頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險受試者的風險投入更多時間、精力的風險試驗終止的風險試驗結束后不能繼續治療的風險現在是13頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險申辦者的風險

未能取得預期療效；較多的不良反應。試驗失敗的風險

Successrate(%)現在是14頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險申辦者的風險

1.判斷不良事件與試驗藥物的關系；2.免費治療至恢復正常；3.誤工費；4.適當經濟補償。藥物不良事件給受試者造成損害的風險兒科藥物風險最高，腫瘤晚期藥物風險最低現在是15頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險申辦者的風險

1.沒有客觀指標的癥狀；2.既不愿意申請醫療事故鑒證，

又不走法律程序；3.高額賠償要求。不可預期的風險易引起糾紛的人群分類：職業索賠人職業試藥人超低收入人群律師教師現在是16頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險研究者及藥物臨床試驗機構的風險

違背GCP及試驗方案造成醫療事故的風險出現不良事件，被受試者追究連帶的風險試驗過程不規范，被監督部門追究的風險1.研究者：人身攻擊；2.醫院：鬧事，索賠。1.研究者：可能被取消醫師資格；2.醫院：取消藥物臨床試驗機構資質、整改。現在是17頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗的風險研究者及藥物臨床試驗機構的風險

申辦者拖欠研究費用的風險注冊失敗后被申辦者追究的風險1.申辦者資金短缺、倒閉、改變經營方向等;2.技術或政策原因造成項目審批困難;3.試驗藥物療效不佳或出現嚴重不良事件，

申辦者放棄該項目。現在是18頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗中的風險控制策略現在是19頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗中的風險控制策略

法規保障倫理規范試驗備案試驗設計試驗執行風險分擔

風險評估收益>風險獲得臨床批件獲得倫理批件取得SFDA備案回執現在是20頁\一共有63頁\編輯于星期三風險評估

全面收集與療效和安全性相關的數據，包括藥物的理化性質、療程、給藥途徑、目標適應癥、作用機制、前期動物和人體試驗的數據及同類藥物試驗數據、結構類似藥物的試驗數據進行風險評估；在充分風險評估的基礎上，制定針對性的風險控制策略，更好地進行風險的干預，保證風險消減和控制風險的程度和范圍。并評估策略執行的有效性；

現在是21頁\一共有63頁\編輯于星期三風險評估進一步評估獲益/風險比。根據評估結果，決定是否開展臨床試驗。現在是22頁\一共有63頁\編輯于星期三法規保障全球:

《紐倫堡原則》、《赫爾辛基宣言》

人用藥物注冊技術要求國際協調會議

《藥物臨床試驗質量管理規范》（簡稱ICHGCP）中國：《藥品管理法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》《醫療器械臨床試驗質量管理規范》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》現在是23頁\一共有63頁\編輯于星期三法規保障按照法規要求申請臨床試驗；取得臨床試驗批件后方可開展臨床。

現在是24頁\一共有63頁\編輯于星期三倫理規范倫理委員會：由醫學專業人員、法律專家及非醫務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。其組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。

趨勢：日趨規范，與國際接軌；每家中心均需審查；權利擴大化。現在是25頁\一共有63頁\編輯于星期三倫理規范及時提交，事先溝通，現場答辯；在獲得倫理批件后,方可開展臨床實驗。現在是26頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗備案取得SFDA臨床試驗備案回執相關省局備案：申辦方、組長單位及時提交資料資料規范齊全現在是27頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗設計

試驗方案的科學性受試人群的選擇

★

入選標準和排除標準

許多臨床試驗的入選標準都優先考慮年輕的成年受試者，兒童及老年人由于他們對于不良反應的敏感性問題通常被排除在外。

但老年人是接受處方藥人群中的大多數，臨床試驗中老年人所占比例很低，使得試驗結果的普遍性和真實性讓人產生懷疑。

案例分析現在是28頁\一共有63頁\編輯于星期三

Rochon等對一共涉及9664位患者的治療骨關節炎與類風濕關節炎的RCT進行分析發現，僅2.1%的患者年齡在65歲以上，僅14人年齡超過75歲。英國一則關于貝伐單抗和西妥昔單抗治療轉移性結直腸癌的評估報告指出，受試者的平均年齡比患病人群年輕5歲?10歲。案例分析現在是29頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗設計

試驗方案的科學性對照藥的選擇五種對照類型:安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥物對照和外部對照。

陰性對照藥（安慰劑）&陽性對照藥（有活性的藥物）：糾結問題

注意事項現在是30頁\一共有63頁\編輯于星期三

目前，中藥臨床試驗更加重視安慰劑對照：

當沒有已經證明的安全有效的藥物或治療措施，有必要使用安慰劑來確定一項干預措施的療效或安全性，但使用安慰劑治療，患者不會遭受任何嚴重的或不可逆的傷害，才可以應用安慰劑。目前沒有辦法制造出完全相同的模擬劑，存在審評風險。注意事項現在是31頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗設計

試驗方案的科學性劑量選擇及劑量遞增方案

Ⅰ期臨床劑量遞增試驗的風險Ⅱ期臨床劑量探索和療程探索試驗的風險存在問題現在是32頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗設計

試驗方案的科學性療效評價指標

生存期、生活質量與死亡率始終是新藥評價的硬性終點，

這些結果可顯著反映出藥物治療的效果。

但是，由于經費和時間限制，在某些情況下，與一個硬性終點密切相關的終點可能會被當做替代終點。

案例分析現在是33頁\一共有63頁\編輯于星期三

例如，輝瑞研發的新藥Torcetrapib(磷脂轉移蛋白抑制劑)，盡管血脂情況明顯改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%。磺脲類藥物可降低糖化血紅蛋白，但增加心肌梗死的風險。如果將高密度脂蛋白或糖化血紅蛋白作為替代終點，就會誤以為這兩種藥物療效非常好。同樣，抗癌藥物對腫瘤大小的影響并不總預示著可增加整體生存率，因為也可能由于其不良反應而降低患者生存率。

因此，長期有效性、長期安全性、長期經濟性和長期依從性是我們必須思考和重視的問題。

案例分析現在是34頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗設計

試驗方案的科學性安全性評價指標

通過對各項觀察指標的嚴格的檢查，觀察試驗過程中受試者身體發生的變化，可及早發現不良反應而做出相應的處理。倘若，檢查周期設計不合理，待到受試者出現嚴重不良反應時才發現問題，即不符合倫理要求，也是對患者安全的忽視。

案例分析現在是35頁\一共有63頁\編輯于星期三事由：懷孕

一名女性受試者參加I期臨床試驗之前全面體檢合格，妊娠試驗陰性，入組前復測妊娠試驗陰性，單次給藥結束后復查妊娠試驗陽性。

按SAE流程匯報至SFDA。

分析：受精卵形成后需要3-5天到達子宮著床，14-16天可測。

故而妊娠試驗的檢測與實際懷孕情況存在空窗期，該名受試者剛好處于空窗期進行的篩查。

糾紛：受試者要求要么醫院保證胎兒健康，要么終止妊娠并賠償50萬元。期間多次與醫院進行交涉，并邀請記者進行采訪。

處理：受試者決定終止妊娠，當時其懷孕已經超過三個月。

結論：一場三輸的事件。受試者身體與精神受到了損害，醫院的工作受到了影響，申辦方做出經濟賠償。案例分析現在是36頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗設計試驗方案的科學性隨訪時間、內容、方法

通過定期隨訪，可發現試驗結束后的一些潛在不良反應，而長期的觀察能更好地驗證試驗藥品的長期安全性和有效性。停藥標準參加試驗的患者從身體狀況到病情發展都存在很大的差異性，因此停藥標準的建立需要考慮多方影響因素。現在是37頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗執行

嚴格按照GCP標準建立規范的臨床試驗SOP

確保試驗按方案執行現在是38頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗執行

知情同意書必須符合“完全告知”原則。

知情同意書不應包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術缺陷才能索取免費醫療或賠償的說明。不簽、不充分告知的簽存在巨大風險；簽、充分告知的簽，大大增加試驗難度。患者感覺像簽“生死狀”。

知情同意書現在是39頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗執行

強調受試者安全性問題，研究者在關注試驗藥品療效的同時，時刻把安全性問題擺在首位，發現問題后能及時處理，使風險在可控范圍內。研究者應嚴格保守研究對象的個人信息，避免信息外露導致研究對象的社會地位、名譽、人格等受到傷害。在受試者知情，研究者熟知研究方案的前提下，試驗實施前，研究者應仔細告訴受試者有可能出現的不良反應的相應癥狀，告知發生意外時的處理方法，以減少受試者的風險。研究者培訓現在是40頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗執行通過監查和稽查,確保臨床數據：真實、可信

堅決杜絕研究過程中因追求經濟利益而弄虛作假，倘若上市后才發現問題，對患者的安全造成影響，藥企將遭受巨大的經濟損失。杜絕不負責任的研究方法：回憶式記錄，交由沒有經驗的學生完成等。特別是安慰劑對照更應該小心。現在是41頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗執行通過監查和稽查,確保臨床數據：真實、可信

采用研究者可接受的方法促其改進幫助研究者做盡可能多的事情。

案例分析現在是42頁\一共有63頁\編輯于星期三受試者頻繁參與臨床試驗，影響數據的科學性因素：

由于臨床試驗的特殊性，受試者通常會獲得一些經濟報酬。報酬的界定也十分困難，數額過少則無法補償受試者的不便及可能遭遇的風險，導致受試者入組困難；數額過多則有“引誘”受試者參加試驗之嫌。

事件：

南非醫藥管理委員會的政策是對臨床試驗的受試者采取統一的回報標準，即每次隨訪給予150蘭特（約為21美元）。中國1期臨床的補償標準在幾百到幾千之間；2、3期除安慰劑外，通常不給于經濟補償，但為了減少脫落也會支付車馬費。

問題：通常一名受試者接受兩次新藥試驗的間隔時間不能少于3個月。而“有償的”臨床試驗也孳生了一個新的職業——職業試藥人，他們往往隱瞞試藥經歷，而由于臨床試驗研究者對受試者個人資料嚴格保密，就使得職業試藥人頻繁參與臨床試驗，從而影響了數據的科學性。案例分析現在是43頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗評價有效性分析客觀、準確不夸大、不貶低現在是44頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗評價安全性分析

分析對象在試驗中任何使用一次以上受試藥品的受試者，均需要作為受試藥品安全性分析的對象，列入安全性分析集。存在問題：

目前的研究報告存在將剔除、脫落病例排除在安全性分析集外的情況；對于不良事件未能明確與試驗藥物的關系，常以喝酒、例假搪塞；也未進行跟蹤隨訪至恢復正常。現在是45頁\一共有63頁\編輯于星期三試驗評價安全性分析

環環重視盡管臨床試驗I期主要觀察藥物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主要驗證有效性，但對Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗安全性信息也應重視，避免影響對于藥品安全性的全面評價和認識，而造成反復發補，耽誤了藥品注冊的時間。

我們從三方面來分析Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中安全性分析的重要性。

安全性分析現在是46頁\一共有63頁\編輯于星期三

★用藥程度

(試驗藥物的劑量、用藥持續時間，受試者人數等)★常見不良事件和實驗室指標改變★嚴重不良事件和其他重要的不良事件

！安全性分析現在是47頁\一共有63頁\編輯于星期三

★用藥程度

(試驗藥物的劑量、用藥持續時間，受試者人數等)

評價藥物不良反應的最重要的一個指標。

Ⅰ期臨床試驗增加劑量僅僅是其中的一個方面，對于Ⅱ、Ⅲ期來說，雖然用藥劑量不如Ⅰ期臨床試驗耐受性試驗劑量大，但是在用藥持續時間通常長于Ⅰ期，用藥人數明顯增加，用藥的具體適應癥不是健康人，而是患者；

患者的個體差異更加明顯，年齡的跨度通常增加，種族、病理狀態以及生理周期可能更加復雜，并且增加了辨證因素，各種合并癥以及各種合并用藥情況，其臨床用藥的群體接近于藥物上市后的臨床實際應用狀況。

通常，情況越復雜，越容易出現不良事件，發現不良反應。

安全性分析現在是48頁\一共有63頁\編輯于星期三

★常見不良事件和實驗室指標改變

需要分析影響不良反應/事件發生頻率的可能因素(如時間依賴性、劑量或濃度、人口學特征等)。

常見的不良事件通常在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中是可以發現的，如一些消化系統的不良反應等。

！安全性分析現在是49頁\一共有63頁\編輯于星期三

★嚴重不良事件和其他重要的不良事件

應注意描述因不良事件(不論其是否被排除了與藥物有關)而提前退出研究的受試者，或死亡患者情況。

黃金有價，生命無價。藥物上市前的嚴重不良反應主要是在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中發現的。

當然，在臨床試驗中存在倫理學的矛盾，為發現嚴重不良反應增加臨床觀察的樣本量，對于試驗患者來說，承擔了較大的安全風險，似乎又悖倫理，但臨床研究的目的就是要通過上市前少數人的臨床試驗，來換取上市后多數人的安全，因此，這也是符合社會倫理的。

安全性分析現在是50頁\一共有63頁\編輯于星期三風險分擔各負其責有效整合

各負其責有效整合現在是51頁\一共有63頁\編輯于星期三風險分擔經濟風險的轉移

因不良反應而產生的賠償由申辦方負責，客觀上申辦方需承擔經濟風險。目前，國內藥廠數量多，但規模普遍較小，風險承受能力不足，面對數額較大的賠償事件，可能會賠償無力，進一步加重受試者的損害，甚至導致企業破產、職工下崗，引起社會問題。尋求風險轉移是目前較為可行的辦法。

現在是52頁\一共有63頁\編輯于星期三風險分擔經濟風險的轉移

保險:

目前申辦方尋求風險轉移的有效途徑。

專利藥的高定價：國外制藥企業風險轉移可通過專利藥的高定價，由消費者最后買單；而國內藥廠因歷史原因開發專利藥的能力差而缺乏這種避險機制。

其他的避險方式：

如共同出資設立“臨床試驗風險互助基金”。

小型藥企橫向聯合共同分擔試驗的損失和代價，部分緩解試驗經費不足、風險承受能力不強等問題。目前，國內藥廠為節省資金，普遍沒有為受試者購買保險，也未設立類似基金，為風險的發生埋下隱患。需要相關管理部門和單位加強協商，出臺有關政策，保證臨床試驗健康和良性運行。

現在是53頁\一共有63頁\編輯于星期三CDE在風險控制中的實踐

現在是54頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗批準階段的風險控制手段

分階段批準特殊臨床試驗

（小樣本，重點以安全性觀察為主）限定人群及病例數提出安全性監測指標要求制定風險管理計劃提出對研究者資質的要求

現在是55頁\一共有63頁\編輯于星期三臨床試驗過程中的風險控制手段

評價部門、企業和研究者的溝通交流臨床試驗基地GCP認證臨床試驗啟動前備案、期間年度報告