藥物化學第九章膽堿受體激動劑(擬膽堿藥)和膽堿受體拮抗劑(抗膽堿藥)

中樞神經系統

人體神經系統傳入神經系統

植物神經系統傳出神經系統

運動神經系統

交感神經系統植物神經系統_(自主神經)副交感神經系統傳出神經系統運動神經系統交感神經節前纖維、全部副交感神經、運動神經的神經遞質主要是:乙酰膽堿（acetylcholine,ACh)交感神經節前纖維、全部副交感神經、運動神經的神經也稱膽堿能神經。Muscarine、Nicotine作用于乙酰膽堿受體產生不同的生理活性。存在兩種不同類型的乙酰膽堿受體毒覃堿樣膽堿受體（M受體）

煙堿樣膽堿受體（N受體）能夠產生乙酰膽堿藥理作用的藥物稱為擬膽堿藥。覃毒堿和煙堿都是擬膽堿藥。分為三類：直接作用于膽堿受體的藥物——M受體激動劑和N受體激動劑；抗乙酰膽堿酯酶藥——抑制ACh酯酶，減少ACh的降解；間接作用的擬膽堿藥——促進ACh從神經末梢釋放的藥物。乙酰膽堿與M受體結合時，產生多種生理效應：心收縮力減弱，心率減慢；氣管、胃腸道及其他器臟(如括約肌、睫狀肌）平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張；腺體分泌增強。

乙酰膽堿與N受體結合時，可產生一定的生理效應受體分布生理功能激動劑藥物拮抗劑藥物MM1大腦皮質、海馬、紋狀體、周圍神經節和分泌腺體與傳遞神經元的興奮沖動有關、調節大腦的各種功能，并增加汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經系統較低腦區和心臟等周圍效應器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術后腹氣脹、尿潴溜,降低眼內壓,治療青光眼散瞳,平滑肌痙攣所致的內臟絞痛,治療消化道潰瘍M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經節釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經肌肉接頭松弛骨骼肌乙酰膽堿(ACh)作為一種化學神經遞質，在調節自主神經系統功能上起重要作用。

但是乙酰膽堿不能成為治療藥物，為什么？ACh對所有的膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。Ach為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。Ach化學穩定性差，在水溶液中，在胃腸道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。所以臨床應用的膽堿受體激動劑是依據乙酰膽堿化學結構，研究構效關系，設計開發的合成藥物。一、乙酰膽堿的結構修飾季胺鹽乙酰氧基乙撐基橋季胺鹽：與內在活性和與受體的親和力有關

三乙基：則呈現抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規則”:即在季銨氮原子和乙酰基末端氫原子之間，以不超過五個原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解----若增加位阻，水解減慢,活性增加，氯貝膽堿BethanecholChloride氨甲酰基，氨基給電子，羰基碳親電性較乙酰基降低1、季胺基部分的修飾被、、、取代——活性降低說明：帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性最好。若為乙基則呈現抗膽堿活性。2、乙撐基鏈部分的修飾：主鏈長度影響活性，3個原子活性顯著降低，4個原子活性也很低，5個原子活性最高。既主鏈為H-C-C-O-C-C-N時M樣作用最好。H-C-C-O-C-C-N中有取代時，若甲基取代在α位H-C-C-O-C-C-N

CH3整體活性下降，但N樣作用大于M樣作用.H-C-C-O-C-C-N若甲基取代在β位，則M樣作用等同

CH3ACh，但N樣作用大大減弱，選擇性為M受體激動劑如：氯醋甲膽堿，（S)-(+)-isomer對膽堿受體的親和力比（R)-(-)-isomer大240倍。

氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統的作用幾乎無影響性狀:無色或白色吸濕性結晶或白色結晶性粉末,有輕微氨樣氣味極易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1：10），幾乎不溶于氯仿和乙醚。化學穩定性:0.5%水溶液pH為5.5-6.5。其水溶液于120℃。代謝：不易被乙酰膽堿酯酶水解，口服有效，但胃腸道中吸收慢。臨床應用：術后腹氣脹、尿潴留，其他原因導致的胃腸道和膀胱功能異常。毛果蕓香堿(pilocarpine)Pilocarpine蕓香科植物毛果蕓香(pilocarpusjaborandi)葉子中分離出的生物堿。別名：匹魯卡品化學名:(3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基）-2-（3H)-呋喃酮體內的活性形式：季銨陽離子。二、選擇性作用于M受體亞型的激動劑M受體有5種亞型，分布于不同的組織中，藥理活性有差異，其選擇性激動劑臨床治療作用不同。是目前膽堿能受體激動劑的研究方向。開發治療AD癥；開發治療其他認知障礙疾病藥物。M1受體激動作用，M2、M4受體拮抗作用M受體亞型的選擇性激動劑檳榔堿Arecoline第二節乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)能抑制AChE，使乙酰膽堿在突觸處的濃度增高、增強,并延長乙酰膽堿的作用，是一類間接的擬膽堿藥。乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿的水解:

Glu327,His440,Ser200構成催化三連體,催化底物ACh的水解。

His440的咪唑環上H質子與ACh的羰基氧形成氫鍵；

Ser200的-OH進攻ACh的羰基碳，形成過渡態，不穩定，分解為膽堿和乙酰化酶，乙酰化酶迅速水解，重新生成AChE和乙酸二、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿（Physostigmine）,別名依色林最早發現并用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，從西非出產的豆科植物Physostigmaveneosum的種子毒扁豆中提取的生物堿。化學結構屬氨基甲酸芳酯類,不具季銨陽離子，脂溶性好。Physostigmine的性質不穩定：

臨床用于治療青光眼，近年來也用于治療抗膽堿藥阿托品及三環類抗抑郁藥過量中毒的解救。依色林紅

溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨性質：1腸道破壞，口服劑量遠大于注射劑量NeostigmineBromide釋放速度慢，延長并增強乙酰膽堿的作用乙酰膽堿酯酶

2.酯：堿水解再堿性溶液中不穩定,其NaOH水溶液加熱水解生成間二甲氨基酚鈉鹽,加入重氮苯磺酸試液生成紅色的偶氮化合物.NeostigmineBromide的合成用途：可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑1.口服，用于重癥肌無力，手術后腹氣脹及尿潴留等

2.副作用可用于阿托品對抗氫溴酸加蘭他敏1、膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強。2、治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受3、臨床上可用于治療脊髓灰質炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等，也可用于兒童腦型麻痹，老年癡呆癥石蒜科植物石蒜中提取的生物堿石杉堿甲可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無力，改善腦功能，對腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。自中草藥千層塔中分離多萘培齊乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥三、不可逆性AChEI有機磷酸酯類衍生物老化老化治療青光眼：異氟林:isoflurphate，依可碘酯echothiophateiodide殺蟲劑：硫磷parathion，以及脫硫生成的對硝苯磷脂paraoxone化學戰劑：沙林sarin、塔朋tabun、索曼soman++Pralidoximeiodide碘解磷定Pralidoximechloride氯解磷定四、乙酰膽堿酯酶復活劑乙酰膽堿的結構？季胺鹽乙酰氧基乙撐基橋亞乙基橋：結構中可分幾部分，各部分對活性的貢獻怎樣？帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性最好。若為乙基則呈現抗膽堿活性。主鏈長度影響活性，5個原子活性最高。既主鏈為H-C-C-O-C-C-N時M樣作用最好。應符合5原子原則，即若為甲酰、丙酰、丁酰則活性下降。若為芳香酸或更大基團的酸取代時，轉變為抗膽堿活性。可用不易水解的基團如氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。1.M膽堿受體阻斷劑：

莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿，

丁溴東莨菪堿

合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗

外周：第三節抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨臨床治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛（神經節阻斷劑）；降低血壓，用于治療重癥高血壓

（神經肌肉阻斷劑）；骨骼肌松弛，用于麻醉輔助藥一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑阿托品(atropine):自茄科植物顛茄(AtropabelladonnaL)及曼陀羅(DaturaStramoniumL)中分離;東莨菪堿(scopolamine):自茄科植物莨菪(HyosyamnsnigerL)中分離;山莨菪堿(anisodamine):樟柳堿(anisodine)：自我國的青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪(AnisodustanguticusPascher)中分離。結構特點：歸屬酯類，分為2部分

1）托烷部分，也稱莨菪烷，3-位有α羥基，稱托品，也稱莨菪醇，它的穩定構象：椅式稍穩定于船式，但均穩定；2）托品酸，也稱莨菪酸，即α羥甲基苯乙酸，天然的為S-構型托品莨菪醇托品酸莨菪酸莨菪烷托烷硫酸阿托品1、莨菪醇（托品）: 有3個手性中心C1、C3、C5，內消旋不產生旋光性2、莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：Vitali反應，專屬反應 一個手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過0.4123456*紫堇色-暗紅色—顏色消失***硫酸阿托品3.叔胺，堿性較強，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色4.酯鍵：pH3.5-4.0穩定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調pH加1％氯化鈉作為穩定劑采用硬質中性玻璃注意滅菌溫度5.用途：對于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機磷中毒的解救等。毒性大。123456****氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，具左旋性；合成品654-2，外消旋體特點：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質用途：鎮靜藥，全麻前給藥，暈動病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機磷中毒及感染性休克。環氧基：脂溶性極性中樞作用強于阿托品特點：山莨宕醇（不對稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經痛及平滑肌痙攣等。丁溴東莨菪堿（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-環氧-8-丁基-3（S）-環氧托烷基托哌溴化物1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.顯莨菪酸的特征反應3.為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。4.口服不吸收，肌注或靜注給藥。二、合成的M膽堿受體拮抗劑茄科生物堿的藥理作用廣泛，有口干、視力模糊、心悸的不良反應。藥效基本結構

方框中結構部分與乙酰膽堿很相似,均為氨基醇酯1、醇氧原子與氨基氮原子之間間隔3個C,其構象的空間距離與乙酰膽堿的2個碳的距離相當；2、托品的雙環結構對維持活性構象意義重大。3、苯環與乙酰膽堿不同。M受體拮抗劑的構效關系氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結構”1．在M受體上乙酰膽堿結合位點周圍是一個疏水區，拮抗劑上相應與此的R1和R2部分的較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環或雜環時，可產生強的拮抗活性，尤其兩個環不一樣時活性更好。如果環狀基團太大，R1和R2為萘基時無活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結合。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數M受體拮抗劑的R3為OH3.X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4．大多數強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負離子部位結合，對形成藥物-受體復合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，5．環取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。

總之，簡單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結構是由一定長度的結構單元（例如酯基等）將一端的正離子基團和另一端的環狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結合。發展方向M1受體拮抗劑溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副 作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。

1.酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光氨基醇酯類哌侖西平(pirenzepine)替侖西平(telenzepine)選擇性作用于胃腸道M1受體,能減少胃酸分泌,臨床治療胃及十二指腸潰瘍。奧騰折帕（otenzepad)選擇性作用于心臟M2受體，噻托溴銨（tiotropiumbromide)選擇性作用于M1受體、M3受體。長效吸入型支氣管擴張藥。pirenzepine第四節N膽堿受體拮抗劑按作用部位及對膽堿受體選擇性分為：1、神經節阻斷劑——作用于N1膽堿受體，阻斷神經沖動在神經節中的傳導，主要呈現降低血壓的作用（見心血管系統藥物）2、神經肌肉阻斷劑——作用于N2膽堿受體，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，使骨骼肌松弛。肌松藥包括N2受體拮抗劑，還有中樞性肌肉松弛藥——阻滯中樞內中間神經元的沖動傳遞，使骨骼肌松弛。如氯唑沙宗（chlorzoxazone)：該類藥物主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。

這里重點介紹神經肌肉阻斷劑。

神經肌肉阻斷劑按作用機理分類：1、非去極化型——競爭性肌松藥（本身無內在活性，和N2受體結合阻斷Ach與N2受體結合和去極化作用，使骨